Развлекательный портал ROBIK.net

Описание фармакологического действия
Флударабин-Тева — противоопухолевый препарат — содержит флударабина фосфат, который является водорастворимым фторированным нуклеотидным аналогом противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), относительно устойчивого к действию аденозиндезаминазы.

Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу, ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, вследствие чего угнетается синтез ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза. Исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза.

Токсичен. Обладает тератогенной активностью. Мутагенными свойствами не обладает.

Показания к применению
- В-клеточный лимфолейкоз (ХЛЛ);

- неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).

Форма выпуска
концентрат для приготування розчину для внутрішньовенного введення 25 мг / мл; флакон (флакончик) 2 мл, упаковка контурна пластикова (піддони) 1, пачка картонна 1;
концентрат для приготування розчину для внутрішньовенного введення 25 мг / мл; флакон (флакончик) 2 мл, упаковка контурна пластикова (піддони) 1, пачка картонна 1;

Склад

Концентрат для приготування розчину для внутрішньовенного введення 1 мл
флударабіну фосфат 25 мг
допоміжні речовини: Манітол; натрію гідроксид; вода для інєкцій
у флаконах по 2 мл; в пачці картонній 1 флакон.

Фармакодинамика
Флударабін-Тева - протипухлинний препарат - містить флударабіну фосфат, який є водорозчинним фторованим нуклеотидним аналогом противірусного засобу відарабін, 9-β-D-арабінофуранозіладеніна (ара-А), щодо сталого до дії аденозіндезамінази.

Флударабіну фосфат швидко дефосфорилюється до 2-фтор-ара-А, який, захоплюючись клітинами, потім внутрішньоклітинно фосфорилюється дезоксицитидинкіназою до активного трифосфату (2Ф-ара-АТФ).

Цей метаболіт інгібує рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімеразу, ДНК-праймаза і ДНК-лігази, внаслідок чого пригнічується синтез ДНК. Крім того, частково інгібується РНК-полімераза II з наступним зниженням білкового синтезу. Дослідження in vitro показали, що вплив 2-фтор-ара-А на лімфоцити хворих на хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) активує механізм інтенсивної фрагментації ДНК і апоптозу.

Токсичний. Володіє тератогенною активністю. Мутагенними властивостями не володіє.

Фармакокинетика
Флударабіну фосфат (2-фтор-ара-АМФ) є водорозчинним попередником флударабіну (2-фтор-ара-А). В організмі людини 2-фтор-ара-АМФ швидко і повністю дефосфорилюється до нуклеозиду 2-фтор-ара-А.

Після разової інфузії пацієнтам з хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ) 2-фтор-ара-АМФ у дозі 25 мг / м2 протягом 30 хв Cmax 2-фтор-ара-А становить 3,5-3,7 мкмоль і досягається до закінчення інфузії. Визначення відповідного рівня 2-фтор-ара-А після пяти введень препарату показали помірну кумуляцію з середньою Cmax, рівної 4,4-4,8 мкмоль до моменту закінчення інфузії. Протягом пятиденного лікування рівні 2-фтор-ара-А в плазмі збільшилися в 2 рази.

При цьому кумуляція 2-фтор-ара-А після кількох циклів терапії може бути незначною. Звязування 2-фтор-ара-А з білками плазми крові - незначне. Після досягнення Cmax в плазмі рівні 2-фтор-ара-А знижуються в 3 фази: T1 / 2 в альфа-фазі становить приблизно 5 хв, бета-фазі - 1-2 год і в термінальній фазі - близько 20 год.

Порівняння фармакокінетики 2-фтор-ара-А показало, що в середньому загальний плазмовий кліренс становить (79 ± 40) мл / хв / м2 або (2,2 ± 1,2) мл / хв / кг, а середній обєм розподілу - ( 83 ± 55) л / м2 або (2,4 ± 1,61) л / кг. Отримані дані вказують на високу індивідуальну варіабельність. Після в / в введення концентрація 2-фтор-ара-А в плазмі та AUC збільшуються в лінійній залежності від дози, тоді як T1 / 2, плазмовий кліренс і обсяги розподілу залишаються постійними незалежно від дози.

2-фтор-ара-А виводиться переважно нирками (40-60% введеної в / в дози). 2-фтор-ара-А доставляється в лейкозні клітини активним транспортом, де рефосфорилюється до монофосфату і частково до ди- і трифосфату. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) є основним внутрішньоклітинним метаболітом і єдиним з відомих метаболітів, що володіють цитотоксичною активністю. Cmax 2-фтор-ара-АТФ у лейкозних лімфоцитах пацієнтів зі ХЛЛ спостерігалася в середньому через 4 години після інфузії і характеризувалася значним коливанням середньої величини, що становить приблизно 20 мкмоль. Концентрація 2-фтор-ара-АТФ у лейкозних клітинах була завжди значно вище, ніж його Cmax в плазмі, що вказує на кумуляцію речовини в клітинах-мішенях. T1 / 2 2-фтор-ара-АТФ із клітин-мішеней становили в середньому 15-23 годин.

Чіткої кореляції між фармакокінетикою 2Ф-ара-А і лікувальним ефектом препарату у онкологічних хворих не виявлено, однак, частота нейтропенії та зміни гематокриту вказують на дозозалежний характер цитотоксичної дії флударабінуфосфату у вигляді гноблення гемопоезу.

У осіб зі зниженою функцією нирок спостерігалося зменшення загального кліренсу препарату, що вказує на необхідність зменшення дози.

Использование во время беременности
Препарат протипоказаний при вагітності і період лактації (грудного вигодовування).

Чоловіки і жінки дітородного віку повинні застосовувати надійні методи контрацепції під час (і протягом 6 місяців після закінчення) лікування флударабіном.

Флударабін володіє тератогенною активністю, мутагенними властивостями не володіє.

Использование при нарушением функции почек
З обережністю: після ретельної оцінки співвідношення ризик / користь флударабин слід застосовувати при нирковій недостатності.

|||DEFAULT|||
З обережністю: після ретельної оцінки співвідношення ризик / користь флударабин слід застосовувати при печінковій недостатності.

Противопоказания к применению
- підвищена чутливість до флударабіну або інших компонентів препарату;

- порушення функції нирок (Cl креатиніну менше 30 мл / хв);

- декомпенсована гемолітична анемія;

- вагітність;

- період годування груддю;

- дитячий вік (відсутність достатніх клінічних даних).

З обережністю: після ретельної оцінки співвідношення ризик / користь флударабин слід застосовувати в ослаблених пацієнтів, при вираженому зниженні функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та / або гранулоцитопенія), ниркової або печінкової недостатності, імунодефіциті, опортуністичних інфекціях в анамнезі, у пацієнтів старше 75 років .

Побочные действия
Частота небажаних явищ вказана на підставі даних клінічних досліджень, незалежно від причинно-наслідкового звязку із застосуванням флударабіну, відповідно до такої градації частоти: дуже часто (більше 10%), часто (більше 1%, але менше 10%), нечасто (більше 0,1%, але менше 1%), рідко (більше 0,01%, але менше 0.1%).

З боку органів кровотворення: дуже часто - нейтропенія, тромбоцитопенія і анемія; часто - мієлосупресія.

З боку імунної системи: нечасто - аутоімунні порушення (в т.ч. аутоімунна гемолітична анемія, тромбоцитопенічна пурпура, пухирчатка, синдром Еванса, придбана гемофілія), алергічні реакції.

З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювання, діарея; часто - анорексія, стоматит, мукозит; нечасто - шлунково-кишкові кровотечі, зміна активності ферментів печінки та підшлункової залози.

З боку обміну речовин: нечасто - в результаті лізису пухлини може розвинутися гіперурикемія, гіперфосфатемія, гіпокальціємія, метаболічний ацидоз, гіперкаліємія, гематурія, уратная кристалурія.

З боку нервової системи: часто - периферична невропатія; нечасто - сплутаність свідомості; рідко - збудження, судоми, кома.

З боку органа зору: часто - порушення зору; рідко - неврит зорового нерва, нейропатія зорового нерва і сліпота.

З боку дихальної системи: дуже часто - кашель; нечасто - задишка, легеневий фіброз, пневмоніт.

З боку серцево-судинної системи: рідко - серцева недостатність, аритмії.

З боку сечовидільної системи: рідко - геморагічний цистит.

З боку шкіри та шкірних придатків: часто - шкірний висип; рідко - синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла). Повідомлялося про поодинокі випадки посилення росту наявного раку шкіри, а також розвитку раку шкіри під час або після лікування флударабіном.

Інші: дуже часто - підвищення температури тіла, підвищена стомлюваність, слабкість, приєднання вторинних інфекцій; часто - озноб, нездужання, периферичні набряки; рідко - лімфопроліферативні порушення (повязані з вірусом Епштейна-Барр). У пацієнтів, які отримували флударабіну до, після або одночасно з алкилирующими цитотоксичними засобами або радіотерапією, у рідких випадках спостерігався мієлодиспластичний синдром (МДС) / гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ).

Способ применения и дозы
Допускається тільки в / в введення флударабіну, при цьому слід уникати його випадкового позасудинного влучення.

Дорослим рекомендована доза флударабінуфосфату становить 25 мг / м2 поверхні тіла в / в 1 раз на добу протягом 5 днів, кожні 28 днів. Необхідну дозу (обчислену відповідно до площі поверхні тіла пацієнта) набирають у шприц. Для в / в струминного введення препарату зазначену вище дозу розводять у 10 мл 0,9% розчину натрію хлориду, також необхідну дозу можна розвести в 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду і вводити крапельно протягом 30 хв. Чітких даних по оптимальної тривалості лікування немає. Курс лікування залежить від спостережуваного ефекту і переносимості препарату.

Рекомендується проводити лікування флударабіном до досягнення терапевтичної відповіді (зазвичай 6 циклів), після препарат відміняють.

Застосування у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Дані про ефективність і безпеку флударабіну у пацієнтів з порушеннями функцій печінки обмежені. Пацієнтам цієї групи флударабин призначають з обережністю після ретельної оцінки співвідношення ризик / користь. Лікування цих пацієнтів повинно проводитися під пильним наглядом. У разі необхідності слід знизити дозу препарату або відмінити лікування.

Застосування у пацієнтів з порушеннями функції нирок. У пацієнтів з можливими порушеннями функції нирок і в осіб старше 70 років необхідно визначення кліренсу креатиніну. При кліренсі креатиніну в межах 30-70 мл / хв дозу препарату слід знизити аж до 50% і проводити лікування під контролем аналізів крові для оцінки токсичності. При Cl креатиніну менше 30 мл / хв лікування флударабіном протипоказано.

Передозировка
Симптоми: при використанні високих доз флударабіну можливий розвиток необоротних змін з боку центральної нервової системи, втрата зору, кома і летальний результат, а також розвиток важкої форми тромбоцитопенії та нейтропенії внаслідок придушення функції кісткового мозку.

Лікування: у разі появи загрозливих симптомів препарат слід негайно відмінити і проводити підтримуючу терапію. Специфічний антидот невідомий.

Взаимодействия с другими препаратами
Застосування флударабіну в комбінації з пентостатином (дезоксикоформіцином) для лікування ХЛЛ часто призводило до летального результату через високу легеневу токсичність.

Терапевтична ефективність флударабіну може бути знижена інгібіторами зворотного захоплення аденозину і дипиридамолом.

При лікуванні комбінацією флударабіну і цитарабіну у пацієнтів з ХЛЛ і ОМЛ спостерігалося фармакокінетична взаємодія.

При спільному застосуванні цитарабіну з флударабіном показані більш високі внутрішньоклітинні пікові концентрації і внутрішньоклітинні AUC метаболіту цитарабіну - арабінозою цітозінтріфосфата. Плазмові концентрації цитарабіну і виведення арабінозою цітозінтріфосфата не змінювалися. Розчин флударабіну для в / в застосування можна змішувати з іншими препаратами.

Особые указания при приеме
Лікування флударабіном слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід використання цитотоксичних засобів.

При терапії флударабіном рекомендується періодично оцінювати показники периферичної крові для виявлення анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії, ретельно контролювати концентрацію креатиніну в сироватці крові та кліренсу креатиніну, а також здійснювати ретельний моніторинг функцій ЦНС з метою своєчасного виявлення можливих неврологічних розладів.

Пригнічення кісткового мозку зазвичай має оборотний характер. При терапії флударабіном найбільше зниження числа нейтрофілів в середньому спостерігається на 13-й день (3-25-й день) від початку лікування, тромбоцитів - в середньому на 16-й день (2-32-й день). Мієлосупресія може бути вираженою і мати кумулятивний характер. Було описано декілька випадків гіпоплазії або аплазії кісткового мозку у дорослих, які проявлялися панцитопенией, іноді зі смертельним результатом.

Тривалість клінічно значимої панцитопенії становила від 2 місяців до 1 року. Дані епізоди були виявлені як у предлеченних, так і нелікованих пацієнтів.

Пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку опортуністичних інфекцій рекомендовано проведення профілактичної терапії. На тлі терапії флударабіном було відзначено розвиток серйозних опортуністичних інфекцій, в деяких випадках призводять до смерті.

Якщо надалі передбачається пересадка гематопоетичних стовбурових клітин, необхідно проявляти обережність при призначенні флударабіну, який відноситься до цитотоксичних речовин.

При переливанні неопроміненої крові пацієнтам, які отримують лікування флударабіном, спостерігався розвиток реакції «трансплантат проти хазяїна» (реакція трансфузіруемих імунокомпетентних лімфоцитів проти господаря), що повязано з високою частотою летальних результатів. Пацієнтам, які потребують гемотрансфузіях і отримують або отримували флударабіну, слід переливати тільки опромінену кров.

Синдром розпаду пухлини, що виникає при лікуванні флударабіном, спостерігався у пацієнтів з ХЛЛ, що мають велику пухлинну масу. Так як флударабин може надавати лікувальний ефект вже на першому тижні терапії, необхідно вжити заходів обережності у пацієнтів з імовірним ризиком розвитку даного ускладнення.

Незалежно від наявності або відсутності аутоімунних процесів в анамнезі, а також від результатів проби Кумбса існує ризик виникнення загрозливих життю аутоімунних реакцій (аутоімунна гемолітична анемія, аутоімунна тромбоцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура, пухирчатка, синдром Еванса) під час або після лікування флударабіном. Можливий повторний гемолітичний процес після поновлення лікування флударабіном. Пацієнти, які отримують флударабин, повинні ретельно спостерігатися на предмет виявлення гемолізу. При розвитку гемолізу рекомендується припинення терапії. Найбільш часто вживані терапевтичні заходи для лікування аутоімунної гемолітичної анемії - трансфузія крові (опроміненої) і ГКС.

Чоловіки і жінки, що ведуть статеве життя, повинні застосовувати надійні методи контрацепції під час (і протягом 6 місяців після закінчення) лікування флударабіном.

Під час і після лікування флударабіном слід уникати вакцинації живими вакцинами.

Більшість нечутливих до флударабіну пацієнтів також нечутливі до хлорамбуцилом.

Використовують тільки прозорий і безбарвний розчин, який не містить видимих твердих часток. У разі пошкодження контейнера препарат не використовують.

Хімічна та фізична стабільність розчину, приготованого для інєкцій та інфузій, зберігається протягом 3 днів при температурі 25 ° C або в холодильнику (2-8 ° C) при розведенні концентрату 0,9% розчином натрію хлориду для інфузій або 5% розчином декстрози для інфузій. З погляду мікробіологічної чистоти розведений розчин слід використовувати негайно, допускається зберігання розведеного розчину в холодильнику (2-8 ° C) протягом не більше 24 год.

При роботі з флударабіном слід дотримуватися правила поводження з цитотоксичними препаратами.

Уникати контакту з розчином! При попаданні розчину на шкіру, слизові оболонки або в очі, необхідно ретельно промити їх великою кількістю води.

Вплив на здатність до водіння автомобіля та механізмами

Деякі побічні ефекти препаратів, такі як підвищена втома, слабкість, порушення чіткості зору, можуть негативно впливати на здатність керувати автомобілем і займатися потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Условия хранения
Список Б.: У захищеному від світла місці, при температурі 2-8 ° C (Не заморожувати).

Срок годности
18 мес.