Развлекательный портал ROBIK.net

Описание фармакологического действия
Ламивудин, зидовудин и абакавир последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5-трифосфатов. Ламивудина трифосфат, зидовудина трифосфат и абакавира трифосфат являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Главный механизм их противовирусной активности заключается во внедрении трифосфатных форм этих препаратов в цепочку вирусной ДНК с последующим ее обрывом. Ламивудин, зидовудин и абакавир обнаруживают значительно меньшую аффинность к ДНК-полимеразам клеток хозяина.

Ламивудин и зидовудин обладают высоким синергизмом действия и ингибируют репликацию ВИЧ в культуре клеток. Абакавир in vitro также показал синергизм действия с зидовудином и дополнительный эффект в комбинации с ламивудином.

In vitro получены штаммы ВИЧ−1, резистентные к абакавиру. Резистентность обусловлена специфическими генотипическими изменениями в области некоторых кодонов обратной транскриптазы (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F) и развивается относительно медленно, обусловлена множественными мутациями вируса, в результате чего достигается 8-кратное увеличение IC50 по сравнению с диким штаммом ВИЧ. У штаммов, резистентных к абакавиру, наблюдается также снижение чувствительности к ламивудину, залцитабину и/или диданозину, но чувствительность к зидовудину и ставудину сохраняется.

Снижение чувствительности к абакавиру было обнаружено у госпитальных штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее получавших другие ингибиторы нуклеозидов или резистентных к ним.

Неэффективность начальной комбинированной терапии абакавиром, ламивудином и зидовудином обусловлена, главным образом, мутациями в одном кодоне M184V, что подтверждает мнение о необходимости проведения терапии второй линии.

Развитие перекрестной резистентности между абакавиром, зидовудином или ламивудином и ингибиторами протеаз или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно.

Показания к применению
Лечение ВИЧ-инфицированных взрослых и детей старше 12 лет.

Форма выпуска
таблетки, вкриті оболонкою; блістер 10, пачка картонна 6;

таблетки, вкриті оболонкою; флакон (флакончик) пластиковий 60, пачка картонна 1;

Склад

Таблетки, вкриті оболонкою 1 табл.
абакавіру сульфат 300 мг
ламівудин 150 мг
зидовудин 300 мг
допоміжні речовини: МКЦ; гліколат-крохмаль натрію тип А; магнію стеарат; Opadry зелений
в блістері 10 шт., в пачці картонній 6 блістерів або у флаконах 60 шт., в пачці картонній 1 флакон.

Фармакодинамика
Ламівудин, зидовудин і абакавір послідовно метаболізуються внутрішньоклітинними кіназами до 5-трифосфатів. Ламівудину трифосфат, зидовудину трифосфат і абакавіру трифосфат є субстратами і конкурентними інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ. Головний механізм їх противірусної активності полягає у впровадженні трифосфатних форм цих препаратів в ланцюжок вірусної ДНК з подальшим її обривом. Ламівудин, зидовудин і абакавір виявляють значно меншу афінність до ДНК-полімеразам клітин господаря.

Ламівудин і зидовудин володіють високим синергізмом дії і інгібірують реплікацію ВІЛ в культурі клітин. Абакавір in vitro також показав синергізм дії з зидовудином та додатковий ефект в комбінації з ламівудином.

In vitro отримані штами ВІЛ-1, резистентні до абакавіру. Резистентність обумовлена ​​специфічними генотипічними змінами в області деяких кодонів зворотної транскриптази (кодони M184V, K65R, L74V і Y115F) і розвивається відносно повільно, обумовлена ​​множинними мутаціями вірусу, в результаті чого досягається 8-кратне збільшення IC50 в порівнянні з диким штамом ВІЛ. У штамів, резистентних до абакавіру, спостерігається також зниження чутливості до ламівудину, залцитабіном та / або диданозину, але чутливість до зидовудину і ставудину зберігається.

Зниження чутливості до абакавіру було виявлено у госпітальних штамів ВІЛ, виділених від пацієнтів з неконтрольованою реплікацією вірусу, раніше отримували інші інгібітори нуклеозидів або резистентних до них.

Неефективність початкової комбінованої терапії абакавіром, ламівудином і зидовудином обумовлена, головним чином, мутаціями в одному кодоні M184V, що підтверджує думку про необхідність проведення терапії другої лінії.

Розвиток перехресної резистентності між абакавіром, зидовудином або ламівудином та інгібіторами протеаз або ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази малоймовірна.

Фармакокинетика
Після прийому всередину ламівудин, абакавір та зидовудин швидко і добре абсорбуються з ШКТ, абсолютна біодоступність у дорослих становить близько 80-85, 83 і 60-70% відповідно.

Фармакокінетичні параметри ламівудину, абакавіру та зидовудину не відрізнялися, коли Трізівір призначався в режимі монотерапії або в поєднанні з комбівір і Зіагеном. За показниками AUC і Cmax Трізівір біоеквівалентний ламівудіну в дозі 150 мг, зидовудину в дозі 300 мг і абакавіру в дозі 300 мг при їх роздільному застосуванні. Прийом їжі зменшує абсорбцію Трізівіра (Cmax знижується в середньому на 18-32%) і збільшує Tmax (приблизно на 1 год), але не впливає на величину абсорбції. Ці дані не мають клінічного значення, і Трізівір може застосовуватися незалежно від прийому їжі.

Середній обєм розподілу для ламівудину, абакавіру та зидовудину становить 1,3; 0,8; 1,6 л / кг відповідно. Ламівудин має лінійну фармакокінетику у всьому діапазоні терапевтичних доз і невисоку здатність звязуватися з альбуміном плазми (менше 36% in vitro). Звязування з білками плазми зидовудину складає від 34 до 38%, а абакавіру - приблизно 49%. Це свідчить про те, що для Трізівіра ймовірність взаємодії з ЛЗ шляхом витіснення їх з місць звязування з білками невисока.

Ламівудин, абакавір та зидовудин проходять через гематоенцефалічний барєр і виявляються в спинно-мозковій рідини (СМР). Середня величина відношення концентрації ламівудину та зидовудину через 2-4 години після прийому всередину в СМЖ і сироватці становила 0,12 і 0,5 відповідно.

Ставлення концентрації абакавіру в СМЖ і плазмі (AUC) становить 30-44%. Середня концентрація абакавіру в СМЖ через 1,5 години після прийому дози 300 мг була 0,14 мкг / мл, після прийому дози 600 мг через 0,5-1 год вона становила 0,13 мкг / мл і через 3-4 год зростала до 0,74 мкг / мл.

Ламівудин виводиться з організму нирками у незміненому вигляді. Лікарські взаємодії ламівудину малоймовірні через невеликий печінковий метаболізм (5-10%) і слабке звязування з білками плазми. 50-80% прийнятої дози зидовудину екскретується нирками у вигляді 5-глюкуроніду.

Абакавір первинно метаболізується в печінці за участю алкогольдегідрогенази і за допомогою глюкуронізації утворюються його метаболіти - 5-карболова кислота і 5-глюкуронова кислота, складові 66% дози препарату, яка виводиться з сечею, менше 2% абакавіру виводиться з сечею в незміненому вигляді.

T1 / 2 ламівудину - 5-7 г. Переважає нирковий кліренс (> 70%), елімінація здійснюється за допомогою транспортної системи органічних катіонів, а середній системний кліренс приблизно дорівнює 0,32 л / год / кг. Елімінація ламівудину порушується при нирковій недостатності, тому при Cl креатиніну ≤50 мл / хв необхідне зниження дози препарату.

При в / у введенні зидовудину T1 / 2, системний і нирковий кліренс становили 1,1 год; 1,6 і 0,34 л / год / кг відповідно. Концентрація зидовудину в плазмі зростає при вираженій нирковій недостатності.

Середній T1 / 2 абакавіру становить приблизно 1,5 год. При багаторазовому прийомі по 300 мг 2 рази на добу значної кумуляції абакавіру не спостерігається. Абакавір метаболізується в печінці, подальша елімінація метаболітів здійснюється нирками. Абакавір та його метаболіти складають в сечі близько 83% отриманої дози, решта виводиться з фекаліями.

Пацієнти з порушенням функції печінки. У пацієнтів з цирозом печінки може спостерігатися кумуляція зидовудину внаслідок зниження глюкуронізації. Фармакокінетика ламівудину істотно не порушується при помірній та тяжкій печінковій недостатності. Абакавір первинно метаболізується в печінці. При легкій печінковій недостатності спостерігається середнє зростання AUC в 1,89 рази, а T1 / 2 - в 1,58 рази. Швидкість освіти і виведення його метаболітів знижується. Таким чином, при легкій печінковій недостатності рекомендується зниження дози абакавіру, при середньо-і важкої - застосування абакавіру протипоказано.

Пацієнти з порушенням функції нирок. При нирковій недостатності спостерігається зниження ниркового кліренсу ламівудину і порушується його елімінація. При Cl креатиніну <50 мл / хв рекомендується зниження дози препарату. Концентрація зидовудину в плазмі зростає при вираженій нирковій недостатності. Абакавір метаболізується в печінці і менш 2% препарату виводиться в незміненому вигляді з сечею. Фармакокінетика абакавіру однакова при кінцевій стадії ниркової недостатності і при збереженій функції нирок. Коли потрібне коригування дози ламівудину та зидовудину (Cl креатиніну <50 мл / хв), краще призначати ламівудин, зидовудин і абакавір роздільно.

Использование во время беременности
При вагітності можливе, якщо очікуваний ефект терапії перевищує потенційний ризик для плоду (безпека застосування не встановлена). ВІЛ-інфіковані жінки ні за яких обставин не повинні годувати грудьми. Ламівудин і зидовудин надходять у грудне молоко в тих же кількостях, у яких вони визначаються в крові. Передбачається, що абакавір також проникає в грудне молоко.

Фертильність

Даних про вплив абакавіру, ламівудину, зидовудину на дітородну функцію жінок немає. Зидовудин чи не порушує якісний і кількісний склад сперми.

Противопоказания к применению
Гіперчутливість до Трізівіра або будь-якому активному (абакавір, ламівудин, зидовудин) або допоміжному компоненту препарату, печінкова недостатність, нейтропенія (<0,75 · 109 / л), зниження гемоглобіну (<75 г / л або 4,65 ммоль / л), дитячий вік до 12 років.

Побочные действия
З боку серцево-судинної системи: кардіоміопатія.

Гематологічні побічні реакції, викликані зидовудином. Анемія (яка вимагає гемотрансфузії), нейтропенія, лейкопенія і апластична анемія розвиваються при прийомі високих доз зидовудину (1200-1500 мг / добу) і у пацієнтів з розгорнутою клінічною картиною ВІЛ-інфекції, особливо з вмістом CD4 клітин менше 100 / мм3. Частота народження нейтропенії зростає у випадках, коли до початку прийому зидовудину знижені кількість нейтрофілів, вміст гемоглобіну та вітаміну В12.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, болі у верхніх відділах живота, анорексія, пігментація слизової оболонки порожнини рота, метеоризм.

З боку крові: анемія, аплазія еритроцитарного паростка кісткового мозку, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, панцитопенія.

З боку печінки / підшлункової залози: транзиторне підвищення активності печінкових ферментів (АСТ, АЛТ), сироваткової амілази, білірубінемія, панкреатит, виражена гепатомегалія зі стеатозом.

З боку обміну речовин та ендокринної системи: молочно-кислий ацидоз.

З боку кістково-мязової системи: поразка мязів, рідко - рабдоміоліз, міалгія, міопатія, артралгія.

З боку нервової системи / психічні: головний біль, безсоння, периферична нейропатія, парестезії, запаморочення, сонливість, судоми, тривога, депресія, зниження швидкості мислення.

З боку дихальної системи: кашель, задишка.

З боку шкіри: висип без системних симптомів, алопеція, пігментація нігтів і шкіри, кропивянка, свербіж, пітливість, дуже рідко - мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Інші: пропасниця, летаргія, втома, нездужання, анорексія, прискорене сечовипускання, збочення смаку, больовий синдром, озноб, біль у грудній клітці, грипоподібний синдром, гінекомастія, астенія.

Способ применения и дозы
Внутрішньо, незалежно від прийому їжі, дорослим і дітям старше 12 років - по 1 табл. 2 рази на добу. Трізівір не слід призначати пацієнтам з масою тіла менше 40 кг, тому таблетку можна ділити на частини.

При нирковій недостатності (Cl креатиніну <50 мл / хв) краще призначати абакавір, ламівудин та зидовудин роздільно.

При призначенні Трізівіра пацієнтам похилого віку слід звернути особливу увагу на вікове зниження функції нирок і зміна показників крові.

При розвитку на тлі лікування побічних реакцій з боку системи кровотворення потрібне коригування дози зидовудину. При вмісті гемоглобіну <90 г / л (5,59 ммоль / л) або кількості нейтрофілів <1000 / мкл абакавір, зидовудин і ламівудин повинні призначатися роздільно.

Передозировка
Гостре передозування зидовудину або ламівудину не супроводжувалася якимись специфічними симптомами, відмінними від зазначених у «Побічних діях» і закінчилася одужанням пацієнтів. Відомо, що абакавір призначався в разовій дозі 1200 мг і добовій дозі до 1800 мг без побічних ефектів.

Лікування: пацієнт повинен перебувати під наглядом лікаря, при необхідності - підтримуюча терапія, можливий тривалий гемодіаліз (оскільки ламівудин виводиться з організму за допомогою гемодіалізу). Ефективність гемодіалізу та перитонеального діалізу недостатня для елімінації зидовудину, але виведення його метаболіту - глюкуроніду - посилюється. Ефективність гемодіалізу та перитонеального діалізу для виведення абакавіру невідома.

Взаимодействия с другими препаратами
Клінічно значущих взаємодій між абакавіром, зидовудином та ламівудином не спостерігалося.

Оскільки до складу Трізівіра входять 3 речовини, то лікарські взаємодії, які зустрічаються у кожного з них, зберігаються у Трізівіра.

Взаємодія абакавіру

Абакавір не пригнічує метаболізм, повязаний з ізоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 цитохрому Р450 і не посилює печінковий метаболізм, тому ймовірність взаємодії з інгібіторами антиретровірусних протеаз і ЛЗ, які метаболізуються за участю ізоферментів системи цитохрому Р450 невелика.

З етанолом: метаболізм абакавіру порушується при спільному застосуванні з етанолом, що супроводжується збільшенням AUC на 41% (клінічного значення не має). Абакавір не впливає на метаболізм етанолу.

З метадоном: при одночасному застосуванні абакавіру в дозі 600 мг 2 рази на добу і метадону Cmax абакавіру знижувалася на 35%, а Tmax збільшувалося на 1 год, показник AUC змінювався (дані клінічного значення не мають). Абакавір збільшує системний кліренс метадону на 22%, тому іноді може знадобитися повторна корекція дози метадону.

З ретиноїдами: ретіноідной зєднання виводяться з організму за допомогою ферменту алкогольдегідрогенази, взаємодія з абакавіром можливо.

Взаємодія ламівудину

З триметопримом: застосування триметоприму / сульфаметоксазолу в дозі 160 мг / 800 мг (ко-тримоксазол) викликає підвищення експозиції ламівудину на 40%. При нормальній функції нирок коригування дози ламівудину не потрібно. Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу.

З залцитабіном: ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцітабіна. Трізівір не рекомендується застосовувати разом з залцитабіном.

Взаємодія зидовудину

З ламівудином: поєднане застосування зидовудину і ламівудину призводить до підвищення експозиції зидовудину на 13% і підвищенню його Cmax в плазмі на 28%, але загальна експозиція (AUC) значно не порушується. Збільшення цих показників не вимагає коректування дози. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

З фенітоїном: концентрація фенітоїну в крові пацієнтів, які отримують зидовудин, зазвичай низька, але в деяких випадках вона може підвищуватися, тому при поєднанні фенітоїну з Трізівіром необхідно контролювати рівень фенітоїну.

З препаратами, що блокують канальцеву секрецію: ці ЛЗ збільшують середній T1 / 2 і показник AUC зидовудину за рахунок зниження глюкуронізації, при цьому ниркова екскреція глюкуроніду (і, можливо, самого зидовудину) зменшується.

З рибавірином: оскільки нуклеозидний аналог рибавірин є антагоністом зидовудину, слід уникати цієї комбінації препаратів.

З рифампіцином: при одночасному застосуванні зидовудину та рифампіцину AUC зидовудину знижується на 48 ± 34% (клінічна значимість цього зміни невідома).

Зі ставудіном: зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину при їх одночасному призначенні, тому ставудін не рекомендується поєднувати з Трізівіром.

Поєднання Трізівіра з потенційно нефротоксичними і мієлосупресивними ЛЗ (такими як пентамідин, дапсон, піриметамін, ко-тримоксазол, амфотерицин B, флузітозін, ганцикловір, інтерферон, вінкристин, вінбластин, доксорубіцин) підвищує ризик розвитку побічних реакцій на зидовудин. У випадках, коли така терапія необхідна, підвищена увага повинна бути приділена спостереженню за функцією нирок і показниками крові, при необхідності дози препаратів слід зменшити.

Меры предосторожности при приеме
Лікування повинно проводитися під наглядом лікаря, який має досвід ведення ВІЛ-інфікованих пацієнтів. У випадках, коли вимагається скасування Трізівіра або зниження його дози, можуть застосовуватися абакавір (Зіаген), ламівудин (Епівір), зидовудин (Ретровір).

Гіперчутливість до абакавіру. Симптоми гіперчутливості до абакавіру можуть зявитися в будь-який час, але частіше це відбувається в перші 6 тижнів лікування. Симптоми посилюються при продовженні терапії і можуть становити загрозу для життя пацієнта, при скасуванні абакавіру вони зникають. Нерідко у пацієнтів з синдромом гіперчутливості тривалий час діагностують інші захворювання або підозрюють реакцію на інші препарати і продовжують лікування абакавіром, що може призвести до розвитку важкої алергічної реакції і до летального результату. При розвитку у пацієнта реакції на Трізівір, повязаної з гіперчутливістю до абакавіру, препарат повинен бути скасований негайно.

Трізівір слід відмінити у всіх випадках, коли реакція гіперчутливості не може бути повністю виключена і навіть тоді, коли симптоми, можливо, обумовлені іншим захворюванням (респіраторне, грипоподібне, гастроентерит або реакції на інші препарати). У хворих з розвиненої реакцією гіперчутливості лікування Трізівіром або іншим препаратом, що містить абакавір, ніколи не повинно проводитися в майбутньому, оскільки протягом декількох годин після відновлення терапії можуть розвинутися загрозливі життя симптоми (аж до загрозливого життю зниження артеріального тиску і смерті).

Якщо Трізівір був скасований, при обговоренні можливості відновлення терапії необхідно переконатися, що скасування препарату не була обумовлена ​​розвитком реакції гіперчутливості. При неможливості виключити гіперчутливість до Трізівіра або іншому препарату, який містить абакавір, терапію їм відновлювати не слід.

У випадках, коли скасування Трізівіра була повязана з розвитком тільки одного з основних симптомів гіперчутливості (висип, лихоманка, нездужання / втома, шлунково-кишкові та респіраторні симптоми), відновлення терапії при необхідності можливе під ретельним наглядом лікаря.

Условия хранения
Список Б .: При температурі не вище 30 ° C (Не заморожувати).

Срок годности
24 мес.