Развлекательный портал ROBIK.net

Описание фармакологического действия
Принимаемый в сочетании с леводопой и ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот (ИДАА), он стабилизирует содержание леводопы в плазме, замедляя превращение леводопы в 3-метокси-4-гидрокси-L-фенилаланин. Стабильные концентрации леводопы в плазме приводят к более постоянной дофаминергической стимуляции головного мозга, что повышает эффективность лечения и позволяет уменьшить суточную дозу леводопы.

При назначении Тасмара вместе с леводопой относительная биодоступность леводопы повышается приблизительно в 2 раза. Это связано со снижением суммарного клиренса леводопы, приводящего к увеличению терминального периода ее полувыведения (T1/2β). Обычно средняя максимальная концентрация леводопы в плазме (Сmax) и время до ее достижения (Tmax) не изменяются. Действие препарата начинается после первого приема и сохраняется при длительном применении. Максимальный эффект наблюдается при дозе толкапона 100–200 мг. При назначении толкапона с леводопой/ИДАА (бенсеразидом или карбидопой) концентрация 3-метокси-4-гидрокси-L-фенилаланина в плазме значительно снижалась и зависела от дозы. Влияние толкапона на фармакокинетику леводопы одинаково для всех лекарственных форм препаратов леводопы/бенсеразида и леводопы/карбидопы.

В рекомендованной терапевтической дозе (по 100 и 200 мг 3 раза в сутки) Тасмар, в среднем, на 20–30% уменьшает время «off» («феномен истощения дозы») у больных с флуктуациями (колебания двигательной активности), получающими леводопу/ИДАА. Тасмар позволяет существенно уменьшить дозу леводопы у больных паркинсонизмом с флуктуациями и снижает потребность в увеличении дозы леводопы у нефлуктуирующих больных.

В клинических исследованиях длительностью до 1 года эффект Тасмара сохранялся как у флуктуирующих, так и у нефлуктуирующих больных.

Показания к применению
Комбинированная терапия с препаратами леводопы/бенсеразида и леводопы/карбидопы у больных с идиопатическим паркинсонизмом и двигательными флуктуациями при эффективности леводопы, но недостаточной компенсированности симптомов или у которых имеются противопоказания к применению альтернативных препаратов.

Форма выпуска
таблетки, вкриті оболонкою 100 мг; блістер 10, пачка картонна 1;

таблетки, вкриті оболонкою 100 мг; блістер 10, пачка картонна 3;

таблетки, вкриті оболонкою 100 мг; блістер 10, пачка картонна 6;

таблетки, вкриті оболонкою 100 мг; флакон (флакончик) темного скла 100, пачка картонна 1;

таблетки, вкриті оболонкою 200 мг; блістер 10, пачка картонна 1;

таблетки, вкриті оболонкою 200 мг; блістер 10, пачка картонна 3;

таблетки, вкриті оболонкою 200 мг; блістер 10, пачка картонна 6;

таблетки, вкриті оболонкою 200 мг; флакон (флакончик) темного скла 100, пачка картонна 1;

таблетки, вкриті оболонкою 100 мг; блістер 10, пачка картонна 2;

таблетки, вкриті оболонкою 200 мг; блістер 10, пачка картонна 2;

Склад

Таблетки, вкриті оболонкою 1 табл.
толкапон 100 мг, 200 мг
допоміжні речовини: кальцію гідрофосфат; МКЦ; повідон К30; натрію крохмальгліколят; лактоза; тальк; магнію стеарат
оболонка: метилпропіл целюлоза; тальк; жовтий оксид заліза; етилцелюлози водна дисперсія; титану діоксид; триацетин; натріюлаурилсульфат
в блістері 10 шт.; в пачці картонній 1, 2, 3 або 6 блістерів; або у флаконах темного скла по 100 шт.; в пачці картонній 1 флакон.

Фармакодинамика
Приймається в поєднанні з леводопою та інгібітором декарбоксилази ароматичних амінокислот (ІДАА), він стабілізує вміст леводопи в плазмі, сповільнюючи перетворення леводопи в 3-метокси-4-гідрокси-L-фенілаланін. Стабільні концентрації леводопи в плазмі призводять до більш постійної дофамінергічної стимуляції головного мозку, що підвищує ефективність лікування і дозволяє зменшити добову дозу леводопи.

При призначенні Тасмара разом з леводопою відносна біодоступність леводопи підвищується приблизно в 2 рази. Це повязано зі зниженням сумарного кліренсу леводопи, що приводить до збільшення термінального періоду її напіввиведення (T1 / 2β).

Зазвичай середня максимальна концентрація леводопи в плазмі (Cmax) і час до її досягнення (Tmax) не змінюються. Дія препарату починається після першого прийому і зберігається при тривалому застосуванні. Максимальний ефект спостерігається при дозі Толкапон 100-200 мг.

При призначенні Толкапон злеводопою / ІДАА (бенсеразиду або карбідопою) концентрація 3-метокси-4-гідроксі-L-фенілаланіну в плазмі значно знижувалася і залежала від дози. Вплив Толкапон на фармакокінетику леводопи однаково для всіх лікарських форм препаратів леводопи / бенсеразиду і леводопи / карбідопи.

В рекомендованій терапевтичній дозі (по 100 і 200 мг 3 рази на добу) Тасмар, в середньому, на 20-30% зменшує час «off» («феномен виснаження дози») у хворих з флуктуаціями (коливання рухової активності), які отримують леводопу / ІДАА. Тасмар дозволяє істотно зменшити дозу леводопи у хворих паркінсонізмом з флуктуаціями і знижує потребу в збільшенні дози леводопи у нефлуктуючих хворих.

У клінічних дослідженнях тривалістю до 1 року ефект Тасмара зберігався як у флуктуючих, так і у нефлуктуючих хворих.

Фармакокинетика
В терапевтичному діапазоні фармакокінетика Толкапон носить лінійний характер і не залежить від одночасно призначених препаратів леводопи / ІДАА (бенсеразиду і карбідопи).

Всмоктування

Толкапон всмоктується швидко: час до досягнення Cmax препарату в плазмі - близько 2 год. Абсолютна біодоступність при прийомі всередину дорівнює приблизно 65%.

При призначенні Толкапон по 100 або 200 мг 3 рази на добу його кумуляції не відбувається. Ці дози дають Cmax в плазмі близько 3 і 6 мкг / мл відповідно. Їжа затримує всмоктування Толкапон, але відносна біодоступність препарату, прийнятого під час їжі, все ж становить від 80 до 90%.

Розподіл

Обсяг розподілу Толкапон дорівнює 9 л. Толкапон незначно проникає в тканини через сильний звязування з білками плазми (> 99,9%). Експерименти in vitro показали, що толкапон звязується, в основному, з сироватковим альбуміном.

Метаболізм і виведення

Перед виведенням з організму толкапон майже повністю метаболізується. У незміненому вигляді в сечі виявляється лише вкрай малою кількістю Толкапон (0,5% дози). Основний шлях метаболізму Толкапон - конюгація з утворенням неактивного глюкуроніду. Крім того, препарат метилірується під дією КОМТ (катехол-О-метилтрансферази) в 3-О-метілтолкапон і метаболізується цитохромом Р4503А4 і Р4502А6 в первинний спирт, який потім окислюється з утворенням карбоксікислоти. У меншій мірі відбувається відновлення в амін з подальшим N-ацетилюванням. Після орального введення 60% препарату і його метаболітів виводиться з сечею, 40% - з калом.

Толкапон - препарат з низьким коефіцієнтом екстракції (коефіцієнт екстракції = 0,15), з помірним системним Cl, рівним приблизно 7 л / год. T1 / 2β Толкапон - приблизно 2 год.

Фармакокінетика в особливих групах

Хворі з ураженням печінки

Захворювання печінки середньої тяжкості, які не супроводжуються цирозом, не впливають на фармакокінетику Толкапон. Однак при помірно вираженому цирозі печінки кліренс вільного Толкапон знижується майже на 50%. В результаті цього зниження середня концентрація незвязаного препарату може збільшитися вдвічі.

Хворі з ураженням нирок

Фармакокінетика Толкапона у хворих з нирковою недостатністю окремо не вивчалась. Однак звязок фармакокінетики Толкапон з функцією нирок була вивчена при оцінці популяційної фармакокінетики в рамках клінічних досліджень. Дані по більш ніж 400 пацієнтам підтвердили, що в широкому діапазоні значень Cl креатиніну (30-130 мл / хв) фармакокінетика Толкапон не залежить від функції нирок. Це можна пояснити тим, що з сечею виводиться мізерно мала кількість незміненого Толкапону, а його основний метаболіт, глюкуронід Толкапон, виводиться як з сечею, так і з жовчю (калом).

Использование во время беременности
Тасмар завжди призначається в поєднанні з препаратами леводопи, які, як відомо, викликають пороки розвитку скелета і внутрішніх органів у кроликів. Клінічних досліджень щодо застосування Тасмара у вагітних жінок не проводилося.

Тасмар слід використовувати під час вагітності тільки в тому випадку, якщо потенційна користь перевищує потенційний ризик для плоду.

Дослідження на тваринах показали, що толкапон потрапляє в грудне молоко. Безпека Толкапона для грудних дітей не встановлена, тому при лікуванні Тасмаром жінки повинні припинити грудне вигодовування.

Противопоказания к применению
Гіперчутливість до Толкапону або будь-якого компонента препарату, захворювання печінки або підвищення активності печінкових ферментів вище верхньої межі норми; анамнестичні вказівки на злоякісний нейролептичний синдром, рабдоміоліз, важкі дискінезії.

Тасмар не слід призначати в поєднанні з неселективними інгібіторами МАО (наприклад фенелзин і Транілціпромін). Поєднання інгібітора МАО А з інгібітором МАО В еквівалентно неселективному пригнічення активності МАО, тому не можна призначати обидва інгібітора разом з Тасмаром і леводопою.

Через ризик ураження печінки Тасмар протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки або підвищенням активності печінкових ферментів.

Побочные действия
Дані клінічних досліджень

Найчастішими небажаними явищами, що спостерігаються при прийомі Тасмара частіше, ніж в групі плацебо, є дискінезії (мимовільні рухи), нудота, порушення сну, анорексія і діарея, яка спричинила за собою скасування Тасмара.

Зазвичай діарея виникала через 2-4 місяці після початку терапії. Її частота становила 8 і 10%, а причиною відміни препарату діарея була у 5 і 6% пацієнтів, які отримували його в дозі 100 і 200 мг відповідно, в той час як при прийомі плацебо діарея була причиною відміни у 1% хворих.

Описано окремі випадки злоякісного нейролептичного синдрому, включаючи рабдоміоліз і гіпертермію (див. «Застереження»), після різкого зменшення дози або відміни Тасмара і інших одночасно прийнятих дофамінергічних препаратів. Цей синдром характеризується моторною симптоматикою (ригідністю мязів, міоклонусом, тремором), змінами психічного стану (збудженням, сплутаністю свідомості, ступором, комою), підвищенням температури, вегетативними порушеннями (лабільним АТ, тахікардією) і підвищенням вмісту креатинфосфокінази в сироватці, яке може відбуватися внаслідок міоліза. Хоча злоякісний нейролептичний синдром може проявлятися усіма зазначеними симптомами, в деяких випадках переважають лише деякі з них.

В окремих випадках спостерігається рабдоміоліз, що виникає вдруге при важких дискінезіях або злоякісному нейролептичному синдромі.

Більш високий ризик злоякісного нейролептичного синдрому характерний для хворих, які отримують кілька препаратів, що впливають на різні метаболічні шляхи в ЦНС (наприклад придушення або зменшення дофамінергічних активностей, придушення КОМТ, придушення МАО, серотонінергічні стимуляції).

У 1% хворих, які отримували Тасмар по 100 мг 3 рази на добу, і у 3% хворих, які отримували його по 200 мг 3 рази на добу, спостерігалося більш ніж трикратне перевищення верхньої межі нормальної активності аланінамінотрансферази.

У жінок ймовірність підвищення рівня трансаміназ у 2 рази вище. Це підвищення зазвичай відбувалося в межах 6-12 тижнів після початку лікування і не супроводжувалося будь-якою клінічною симптоматикою.

Приблизно в половині випадків рівні АЛТ мимовільно поверталися до вихідних на тлі продовження лікування Тасмаром. В інших випадках її активність поверталася до вихідної після відміни препарату.

Описані поодинокі випадки важкої гепатоцелюлярної поразки, в т.ч. фульмінантного гепатиту з летальним результатом.

Способ применения и дозы
Всередину, 3 рази на добу. Кожен день першу дозу Тамара слід приймати разом з першою в цей день дозою леводопи, а наступні дози приймають приблизно через 6 і 12 год.

Тасмар можна приймати під час їжі або в проміжках між прийомами їжі. Його можна поєднувати з усіма лікарськими формами леводопи / бенсеразиду і леводопи / карбідопи.

Рекомендована доза Тасмара - 100 мг 3 рази на добу, завжди в поєднанні з препаратом леводопи / бенсеразиду або леводопи / карбідопи. Лише у виняткових випадках, коли очікуване збільшення клінічних переваг виправдовує підвищений ризик реакцій з боку печінки, дозу слід збільшити до 200 мг 3 рази на добу (див. «Особливості застосування» та «Побічні дії»).

Якщо збільшення дози препарату до 200 мг 3 рази на добу не супроводжується появою додаткових клінічних переваг, слід повернутися до дозі 100 мг 3 рази на добу.

У клінічних дослідженнях у більшості хворих, чия добова доза перевищувала 600 мг, а також з помірними і важкими дискинезиями дозу леводопи довелося зменшити. Ці фактори, а також чутливість хворого до змін доз леводопи слід враховувати при вирішенні питання про зниження добової дози леводопи після початку прийому Тасмара. Середнє зменшення добової дози леводопи, у тих хворих, яким воно було потрібно, склало приблизно 30%. Якщо дозу Тасмара збільшують до 200 мг 3 рази на добу, може знадобитися подальша корекція дози леводопи.

В ході лікування Тасмаром для оптимізації клінічних переваг комбінованої терапії дозу леводопи треба коригувати.

Не слід перевищувати вищу добову дозу по 200 мг 3 рази на добу, оскільки це не призводить до збільшення ефективності.

Оскільки підвищення концентрацій леводопи при придушенні КОМТ може статися вже після першого прийому препарату, після скасування Тасмара збільшення дози леводопи може також знадобитися вже в перші кілька днів.

Дозування в особливих випадках: хворим з легким або помірним порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. Безпека Тасмара у осіб з Cl креатиніну <30 мл / хв не вивчалася.

Передозировка
Максимальна доза Толкапон, прийнята людиною, склала 800 мг 3 рази на добу, як з одночасним прийомом леводопи, так і без нього.

При цьому Cmax Толкапон в плазмі дорівнювала, в середньому, 30 мкг / мл (для порівняння - 3 і 6 мкг / мл на дозі 100 і 200 мг Толкапон відповідно). У таких випадках виникали нудота, блювота, запаморочення, особливо при одночасному прийомі леводопи.

Лікування: рекомендується госпіталізація.

Показані підтримуючі заходи загального характеру. Виходячи з фізико-хімічних властивостей сполуки, гемодіаліз навряд чи буде ефективним.

Взаимодействия с другими препаратами
Звязування з білками: хоча толкапон у високому ступені звязується з білками, дослідження in vitro показали, що в терапевтичних концентраціях він не витісняє інші лікарські сполуки з місць звязування.

Лікарські препарати, що метаболізуються катехол-О-метилтрансферазою (КОМТ): Тасмар може впливати на фармакокінетику лікарських препаратів, що метаболізуються КОМТ. Проте, впливу на фармакокінетику субстрату КОМТ - карбідопи - не спостерігалося. Було виявлено взаємодію з бенсеразидом, яке може призводити до підвищення концентрацій бенсеразиду і його активного метаболіту. Виразність цього ефекту залежить від дози бенсеразиду. Концентрації бенсеразиду в плазмі після одночасного прийому Толкапон і леводопи / бенсеразиду - 25 мг - не виходили за межі концентрацій, що спостерігаються після прийому тільки леводопи / бенсеразиду.

Після одночасного призначення Толкапон і леводопи / бенсеразиду - 50 мг концентрація бенсеразиду в плазмі може перевищити ту, яка зазвичай має місце після прийому тільки леводопи і бенсеразиду.

Дія Толкапон на фармакокінетику інших лікарських засобів, що метаболізуються КОМТ, таких як α-метилдопа, добутамін, апоморфін, адреналін, ізопротеренол і ізопреналін, не досліджувалась. При призначенні цих препаратів разом з Тасмаром необхідно подумати про зменшення їх дози.

Вплив Толкапон на метаболізм інших лікарських засобів: володіючи афіністю до цитохрому Р4502С9 in vitro, толкапон може теоретично впливати на лікарські препарати, кліренс яких залежить від цього метаболічного шляху (толбутамід і варфарин). Однак на практиці подібної взаємодії виявлено не було. Оскільки клінічна інформація про поєднання варфарину і Толкапон обмежена, при одночасному прийомі цих препаратів необхідно контролювати показники згортання.

Лікарські взаємодії, обумовлені конкуренцією за глюкуронідацію, малоймовірні, тому що здатність печінки до глюкуронізації дуже висока. Толкапон залишався вірним фармакокінетиці дезипраміну, незважаючи на те що глюкуронізація є основним шляхом метаболізму обох препаратів.

Препарати, що підвищують вміст катехоламінів. Толкапон не впливав на дію ефедрину (непрямого симпатоміметика), на гемодинамічні параметри та вміст катехоламінів в плазмі ні в спокої, ні при фізичному навантаженні. Так як толкапон не впливає на переносимість ефедрину, ці препарати можна поєднувати.

При призначенні Тасмара разом з препаратами леводопи / карбідопи і дезипраміну достовірних змін АТ, ЧСС і концентрації дезипраміну в плазмі не спостерігалося. Загальна частота небажаних явищ в декілька зростала. Ці небажані явища були передбачуваними на підставі відомих побічних реакцій на кожен з трьох препаратів окремо. Отже, при призначенні дезипраміну хворим паркінсонізмом, які отримують Тасмар і препарати леводопи, необхідно дотримуватися обережності.

У клінічних дослідженнях профіль побічних дій у хворих, які отримували Тасмар і леводопу, був однаковим, незалежно від одночасного прийому селегиліна (інгібітор МАО В). Даних про поєднання Тасмара з інгібіторами МАО А немає.

Особые указания при приеме
Так як Тасмар повинен призначатися в поєднанні з леводопою / бенсеразиду і леводопою / карбідопою, інструкціями до застосування цих ЛЗ можна користуватися і при їх спільному застосування з Тасмаром.

Через ризик фульмінантного гепатиту, який може привести до летального результату, Тасмар не можна вважати препаратом першого ряду на додаток до леводопи / бенсеразиду і карбідопи / бенсеразиду.

З урахуванням ризику ураження печінки і того факту, що симптоматичний ефект Тасмара, якщо він є, виявляється досить швидко, у хворих, у яких через 3 тижні після початку лікування незначне клінічне поліпшення не відбувається, препарат слід відмінити.

Функціональні печінкові проби повинні визначатися до початку лікування Тасманом, потім кожні 2 тижні в перший рік терапії, кожні 4 тижні в наступні 6 місяців і кожні 8 тижнів - у подальшому.

Якщо дозу препарату збільшують до 200 мг 3 рази на добу, перед цим необхідний додатковий контроль за станом печінки, а після цього контроль активності трансаміназ проводиться за вищевказаною схемою.

Якщо активність печінкових ферментів перевищує верхню межу норми, препарат слід відмінити. Його слід скасувати і негайно оцінити функцію печінки і при появі скарг і клінічних симптомів, що дозволяють припускати розвиток гепатотоксичності або гепатиту (постійна нудота, слабкість, сонливість, втрата апетиту, жовтяниця, потемніння сечі, свербіж і болючість в правому підреберї) (див. Розділ «Побічні дії »).

При прийомі Тасмара можуть посилюватися дискінезія, нудота та інші побічні ефекти леводопи. Їх нерідко можна послабити, зменшивши дозу леводопи.

Якщо після відміни Тамара виникають симптоми, які змушують думати про розвиток злоякісного нейролептичного синдрому, лікуючий лікар повинен подумати про збільшення дози леводопи у цього хворого.

Толкапон і його метаболіти мають жовтий колір і можуть посилити забарвлення сечі хворого, що не представляє шкоди.

Даних про одночасний прийом Тасмара і інгібіторів МАО А немає, тому препарати в такому поєднанні потрібно призначати з обережністю.

Необхідно виявляти обережність при лікуванні хворих паркінсонізмом з тяжкою нирковою недостатністю (Cl креатиніну <30 мл / хв). Даних про переносимість Толкапон цією групою хворих немає.

При одночасному застосуванні з Тасмаром селективні інгібітори МАО В, наприклад селегілін, не повинні використовуватися в дозах, що перевищують рекомендовані (наприклад 10 мг / добу для селегілина) (див. «Взаємодія»).

Условия хранения
Список Б.: У звичайних умовах.

Срок годности
60 мес.