Развлекательный портал ROBIK.net

Описание фармакологического действия
Нилотиниб эффективно ингибирует тирозинкиназную активность Bcr-Abl онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph-положительных) лейкозных клеток.

Препарат обладает высоким сродством к участкам связывания с АТФ и, таким образом, оказывает выраженное ингибирующее влияние на свободный тип Bcr-Abl онкопротеина, а также демонстрирует активность в отношении иматиниб-резистентных 32/33 мутантных форм Bcr-Abl-тирозинкиназы, за исключением T315I мутации. Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий и Ph-позитивных лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ).

Нилотиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на другие известные протеинкиназы (включая киназу белков семейства Src), кроме киназ, имеющих рецепторы к факторам роста тромбоцитов, Kit-рецепторы и эфриновые рецепторы. Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях препарата в пределах диапазона терапевтических доз, рекомендованных для лечения ХМЛ при пероральном приеме.

Текущие клинические исследования, посвященные оценке эффективности применения нилотиниба у пациентов с непереносимостью или резистентностью к иматинибу (в хронической фазе и фазе акселерации), показали, что большой цитогенетический ответ составил 52%. Причем этот эффект развивался достаточно быстро — в течение первых 3 мес терапии (медиана — 2,8 мес) — и сохранялся на фоне продолжающегося лечения препаратом.

Показания к применению
Лечение положительного по филадельфийской хромосоме хронического миелолейкоза в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых пациентов при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб.

Форма выпуска
капсули 200 мг; блістер 4, пачка картонна 7, коробка (коробочка) картонна 4;

капсули 200 мг; блістер 4, пачка картонна 7;

капсули 150 мг; блістер 4, пачка картонна 7;

капсули 150 мг; блістер 4, пачка картонна 7, коробка (коробочка) картонна 4;

капсули 200 мг; блістер 8, пачка картонна 5, коробка (коробочка) картонна 3;

Склад

Капсули 1 капс.

Нілотиніб гідрохлориду моногідрат 220,6 мг
(Відповідає змісту Нілотиніб - 200 мг)

допоміжні речовини: лактози моногідрат, кросповідон, полоксамер 188, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат, желатин, титану діоксид (Е171), заліза оксид жовтий (Е172)
склад чорнил: шелак (Е904), спирт метильований промисловий, заліза оксид червоний (Е172), n-бутанол, вода очищена, лецитин (Е322), антиспінююча речовина ДС1510
в упаковках контурних чарункових 14 шт.; в конверті картонному 2 упаковки.

Фармакодинамика
Нілотиніб ефективно пригнічує тірозінкіназная активність Bcr-Abl онкопротеіни клітинних ліній і первинно позитивних по філадельфійської хромосоми (Ph-позитивних) лейкозних клітин.

Препарат має високий спорідненістю до ділянок звязування з АТФ і, таким чином, має виражену інгібуючу вплив на вільний тип Bcr-Abl онкопротеіни, а також демонструє активність щодо іматиніб-резистентних 32/33 мутантних форм Bcr-Abl тирозинкінази, за винятком T315I мутації . Нілотиніб селективно інгібує проліферацію і індукує апоптоз клітинних ліній і Ph-позитивних лейкозних клітин у пацієнтів з на хронічний мієлолейкоз (ХМЛ).

Нілотиніб не працює але має незначний вплив на інші відомі протеїнкінази (включаючи киназу білків сімейства Src), крім киназ, що мають рецептори до факторів росту тромбоцитів, Kit-рецептори і ефріновие рецептори. Інгібування протеинкиназ даного типу відбувається при концентраціях препарату в межах діапазону терапевтичних доз, рекомендованих для лікування ХМЛ при пероральному прийомі.

Поточні клінічні дослідження, присвячені оцінці ефективності застосування Нілотиніб у пацієнтів з непереносимістю або резистентністю до іматинібу (в хронічній фазі та фазі акселерації), показали, що велика цитогенетична відповідь склала 52%. Причому цей ефект розвивався досить швидко - протягом перших 3 місяців терапії (медіана - 2,8 міс) - і зберігався на тлі триваючого лікування препаратом.

Фармакокинетика
Всмоктування

Після прийому всередину абсорбція Нілотиніб становить близько 30%. Середнє Tmax препарату в плазмі крові становить близько 3 ч. У здорових добровольців при одночасному прийомі препарату з їжею Cmax і AUC Нілотиніб збільшувалися на 112 і 82% відповідно, в порівнянні з застосуванням його натщесерце. При прийомі препарату через 30 хв або 2 години після прийому їжі біодоступність Нілотиніб підвищується на 29 і 15% відповідно.

Розподіл

Співвідношення «кров-плазма» для Нілотиніб становить 0,68. In vitro звязування з білками плазми - близько 98%.

CSS Нілотиніб досягалася до 8-го дня і була в меншій мірі дозозависимой, ніж системна концентрація, підвищується зі збільшенням дози більше 400 мг, в порівнянні з одноразово прийнятої дозою. Добова CSS Нілотиніб в плазмі була на 35% вище при застосуванні в дозі 400 мг 2 рази / добу, ніж при застосуванні в дозі 800 мг 1 раз / добу. Не було відзначено значне збільшення CSS Нілотиніб при підвищенні дози від 400 мг 2 рази / добу до 600 мг 2 рази / добу.

Підвищення концентрації в плазмі Нілотиніб в період між застосуванням першої дози і досягненням CSS зазначалося приблизно в 2 рази при прийомі препарату 1 раз / добу і в 3,8 рази - при дворазовому застосуванні.

Метаболізм

У здорових добровольців основними шляхами метаболізму Нілотиніб є окислення і гідроксилювання. У плазмі крові нілотініб циркулює в основному в незміненому вигляді. Всі метаболіти Нілотиніб мають незначну фармакологічну активність.

Виведення

Після одноразового застосування Нілотиніб у здорових добровольців більше 90% дози виводиться протягом 7 днів, в основному з калом. 69% препарату виводиться в незміненому вигляді. T1 / 2 при багаторазовому застосуванні добової дози становив приблизно 17 год.

Індивідуальні відмінності фармакокінетики серед пацієнтів були від помірних до виражених.

Использование во время беременности
Препарат протипоказаний при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування).

Під час терапії Тасигна пацієнтам, особливо жінкам дітородного віку, слід використовувати надійні способи контрацепції.

Противопоказания к применению
- підвищена чутливість до компонентів препарату;

- вагітність;

- період лактації (грудного вигодовування);

- дитячий та підлітковий вік до 18 років (дані по застосуванню відсутні).

З обережністю застосовувати у пацієнтів з подовженим інтервалом QTc на ЕКГ (у пацієнтів з гіпокаліємією або гіпомагніємією, з вродженим подовженням інтервалу QTc, які отримують лікування антиаритмічними препаратами або іншими препаратами, які подовжують інтервал QTc, при застосуванні антрациклінів у високій сумарній дозі), зі спадковою непереносимістю галактози, важким дефіцитом лактази або порушенням всмоктування глюкози-галактози, при панкреатиті в анамнезі (склад препарату входить лактоза), печінкової недостатності.

Побочные действия
Найбільш частими гематологічними побічними ефектами, повязаними із застосуванням препарату, були висип, свербіж шкіри, нудота, головний біль, підвищена стомлюваність, запор і діарея. Більшість побічних ефектів було помірно виражено. Менш часто спостерігалися помірно виражені болі в кістках, артралгія, спазм мязів і периферичні набряки.

Визначення частоти побічних реакцій: дуже часто - ≥1 / 10, часто - ≥1 / 100, <1/10, іноді - ≥1 / 1000, але <1/100. Окремо представлені небажані явища з невідомої частотою. Частота розвитку небажаних реакцій, що відзначаються в більш ніж в 5% випадків, представлена ​​в дужках.

Інфекційні захворювання: іноді - пневмонія, інфекції сечовивідних шляхів, фарингіт, гастроентерит; з невідомої частотою - сепсис, бронхіт, герпетична інфекція (простий герпес), кандидоз.

З боку системи кровотворення: дуже часто - тромбоцитопенія (27%), нейтропенія (15%), анемія (13%); часто - фебрильна нейтропенія, панцитопенія; з невідомої частотою - тромбоцитемія, лейкоцитоз.

З боку обміну речовин: дуже часто - підвищення активності ліпази; часто - підвищення в плазмі крові активності амілази, КФК, ЛФ, АЛТ, АСТ, ГГТ, рівня білірубіну, рівня глюкози; гіпомагніємія, гіперкаліємія, гіперглікемія, зниження або підвищення маси тіла; іноді - гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, дегідратація, гіпоглікемія; з невідомої частотою - гіперкальціємія, гіперфосфатемія, підвищення в плазмі крові активності тропоніну, конюгованого білірубіну. У пацієнтів відзначалося асимптомне підвищення рівня ліпази в сироватці крові.

В окремих випадках це підвищення супроводжувалося клінічними симптомами, такими як абдомінальний біль, або розвивалося на тлі панкреатиту.

З боку ендокринної системи: іноді - гіпертиреоїдизм; з невідомої частотою - гипотиреоидизм, тиреоїдит, цукровий діабет.

З боку ЦНС і периферичної нервової системи: дуже часто - головний біль (15%); часто - запаморочення, парестезії, безсоння; іноді - внутрішньочерепний крововилив, мігрень, тремор, гіпестезія, гіперестезія, депресія, тривожність; з невідомої частотою - набряк мозку, втрата свідомості, неврит зорового нерва і периферична невропатія, сплутаність свідомості, дезорієнтація.

З боку органів чуття: часто - вертиго; іноді - внутрішньоочний крововилив, зниження гостроти зору, періорбітальний набряк, конюнктивіт, подразнення очей, синдром «сухого» ока; з невідомої частотою - набряк диска зорового нерва, диплопія, нечіткість зору, світлобоязнь, припухлість повік, блефарит, біль в оці, зниження гостроти слуху, біль у вухах.

З боку серцево-судинної системи: часто - серцебиття, збільшення інтервалу QT на ЕКГ, приплив крові до обличчя, підвищення артеріального тиску; іноді - серцева недостатність, стенокардія, фібриляція передсердь, перикардіальний випіт, ІХС, кардіомегалія, поява шумів в серці, брадикардія, гіпертензивний криз, гематоми; з невідомої частотою - інфаркт міокарда, перикардит, тріпотіння передсердь, екстрасистолія, геморагічний шок, зниження артеріального тиску, тромбоз.

З боку дихальної системи: часто - задишка в стані спокою і при фізичному навантаженні, кашель, дисфонія; іноді - набряк легенів, плевральний випіт, інтерстиціальні захворювання легенів, біль в грудній клітці, плеврит, носова кровотеча, біль в області глотки і / або гортані, подразнення слизової оболонки глотки; з невідомої частотою - легенева гіпертензія.

З боку травної системи: дуже часто - нудота (19%), закрепи (11%), діарея (11%); часто - блювання (9%), біль у животі (5%), анорексія (5%), абдомінальний дискомфорт, диспепсія, метеоризм; підвищення в плазмі крові активності ЛФ, АЛТ, АСТ, ГГТ, рівня білірубіну; іноді - підвищення в плазмі крові активності ЛДГ, панкреатит, шлунково-кишкові кровотечі, мелена, гастроезофагеальний рефлюкс, стоматит, сухість у роті, підвищення або зниження апетиту, гепатит; з невідомої частотою - перфорація шлунково-кишкових виразок, ретроперитонеальний крововилив, блювота з кровю, виразка шлунка, виразковий езофагіт, часткова кишкова непрохідність, гепатомегалія, жовтяниця, підвищення в плазмі крові рівня конюгованого білірубіну.

Дерматологічні реакції: дуже часто - висип (26%), свербіж (22%); часто - алопеція (7%), екзема, кропивянка, гіпергідроз, сухість шкіри; іноді - ексфоліативна висип, екхімози; з невідомої частотою - вузлувата еритема, виразки шкіри, петехії, підвищена фоточутливість.

З боку кістково-мязової системи: часто - біль у мязах (8%), біль у суглобах (6%), біль в кістках (6%), спазм мязів (6%); іноді - мязова слабкість; з невідомої частотою - артрит, набряки суглобів.

З боку сечовивідної системи: іноді - дизурія, хворобливі позиви на сечовипускання, ніктурія, полакіурія, підвищення в плазмі крові рівня креатиніну, сечовини; з невідомою частотою - ниркова недостатність, гематурія, нетримання сечі.

З боку репродуктивної системи: іноді - біль у молочній залозі, еректильна дисфункція, гінекомастія.

Інші: дуже часто - підвищена стомлюваність (16%), часто - астенія (6%), затримка рідини і набряки (5%), підвищення температури тіла, нічна пітливість; іноді - біль в грудях, набряки обличчя, набряки ніг, грипоподібний синдром, озноб, загальне нездужання.

Плевральний і перикардіальний випіт, а також інші ускладнення, які є наслідком затримки рідини, застійна серцева недостатність, подовження інтервалу QTc понад 500 мс спостерігалися у менше 1% пацієнтів, які приймали препарат Тасигна. Минущих або тривалих епізодів аритмії типу «пірует» не відзначалося. Про розвиток шлунково-кишкової кровотечі і крововиливи в ЦНС повідомлялося у 3 і 1% пацієнта відповідно.

Способ применения и дозы
Всередину, ковтаючи цілими, запиваючи водою, через 2 год після їди.
Тасигна слід приймати 2 рази на добу (кожні 12 год). Після застосування Тасигна приймати їжу можна не раніше ніж через 1 год.

У разі пропуску чергової дози не слід виробляти додатковий прийом препарату, необхідно прийняти наступну призначену дозу Тасигна.

Рекомендована доза Тасигна становить 400 мг 2 рази / добу. Лікування препаратом проводять до тих пір, поки зберігається клінічний ефект.

Корекція режиму дозування при розвитку серйозних побічних ефектів з боку системи кровотворення (важкі тромбоцитопенія і нейтропенія)

При виникненні нейтропенії і тромбоцитопенії, не повязаних з лейкемією, потрібно тимчасова відміна препарату або зменшення його дози, залежно від ступеня вираженості цих небажаних явищ.

При хронічній фазі або фазі акселерації ХМЛ в разі зниження абсолютного числа нейтрофілів <500 / мкл і / або числа тромбоцитів <50000 / мкл слід:

1. Скасувати Тасигна і проводити регулярні клінічні аналізи крові до тих пір, поки абсолютне число нейтрофілів не стане> 1500 / мм і тромбоцитів> 75000 / мкл;

2. Відновити лікування Тасигна протягом 2 тижнів в дозі, яку застосовували до переривання терапії;

3. При збереженні цитопенії зменшити дозу Тасигна до 400 мг 1 раз / сут.

При розвитку помірно виражених або важких не гематологічних побічних ефектів, повязаних з прийомом препарату, терапію Тасигна слід перервати.

Після зникнення побічних явищ лікування препаратом може бути відновлено в дозі 400 мг 1 раз / добу. При необхідності можливе збільшення дози препарату до 400 мг 2 рази / добу.

При підвищенні рівня ліпази в 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН) або білірубіну більш ніж в 3 рази в порівнянні з ВМН дозу Тасигна рекомендується знизити до 400 мг / добу.

У пацієнтів похилого віку не потребують коригування режиму дозування препарату.

Оскільки нирки не відіграють істотної ролі у виведенні Нілотинібу і його метаболітів, не очікується зниження загального кліренсу при застосуванні Тасигна у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Не має даних про застосування препарату Тасигна у пацієнтів з вмістом сироваткового креатиніну в 1,5 рази вище верхньої межі норми, з активністю АЛТ і / або ACT, що перевищує більш ніж в 2,5 рази (або більш ніж в 5 разів, якщо це було повязано з захворюванням) ВМН та / або з показником загального білірубіну більше ніж у 1,5 рази перевищує ВМН, важкими захворюваннями серця (в т.ч. повна блокада лівої ніжки пучка Гіса, нестабільна стенокардія, неконтрольована хронічна серцева недостатність або недавно перенесений інфаркт міокарда).

Передозировка
Про передозування препарату не повідомлялося.

Лікування: у разі передозування Тасигна необхідно забезпечити спостереження за пацієнтом, а також призначити відповідну симптоматичну терапію.

Взаимодействия с другими препаратами
Препарати, які здатні підвищувати концентрацію Нілотиніб в плазмі крові

Нілотиніб метаболізується головним чином у печінці, а також є субстратом для системи виведення багатьох лікарських засобів - P-глікопротеїну (P-gp). На абсорбцію і подальшу елімінацію Тасигна можуть вплинути препарати, що діють на CYP3A4 і / або Pgp.

Біодоступність Нілотиніб у здорових добровольців збільшувалася в 3 рази при одночасному застосуванні з сильним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом. Слід уникати одночасного застосування Нілотиніб з препаратами, які є сильними інгібіторами CYP3A4 (у т.ч. з кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом, ритонавіром, кларитроміцином і телітроміцином), і розглянути можливість альтернативної терапії ЛЗ, неінгібірующімі або незначно ингибирующими CYP3A4.

При необхідності лікування препаратами, які є сильними інгібіторами CYP3A4, лікування Тасигна має бути по можливості призупинено. При необхідності спільного застосування Тасигна з препаратами, які є сильними інгібіторами CYP3A4, необхідно проводити ретельний індивідуальний контроль для виявлення можливого подовження інтервалу QTc.

Слід також уникати одночасного застосування Тасигна з грейпфрутовим соком і іншими продуктами, які є відомими інгібіторами CYP3A4.

Препарати, які здатні знижувати концентрацію Нілотину в плазмі крові.

Нілотиніб, будучи конкурентним інгібітором CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 і CYP2D6 in vitro, потенційно може підвищувати концентрацію ЛЗ, елімінується за участю цих ферментів. Крім того, при одноразовому застосуванні Тасигна з мідазоламом у здорових добровольців спостерігалося підвищення концентрації мідазоламу на 30%. Необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні Тасигна з препаратами, які є субстратами цих ферментів і мають вузький терапевтичний діапазон. Оскільки варфарин метаболізується за участю CYP2C9 і CYP3A4, необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні варфарину з Тасигна і розглянути можливість терапії іншими антикоагулянтами.

Антиаритмічні препарати та інші ЛЗ, що викликають подовження інтервалу QT

Слід дотримуватися обережності при застосуванні Нілотиніб разом з ЛЗ, що викликають подовження інтервалу QT (наприклад з аміодароном, дизопірамідом, галофантрина, кларитроміцином, галоперидолом або метадоном).

Інші види взаємодії, які можуть вплинути на концентрацію Нілотинібу в сироватці крові.

При одночасному прийомі з їжею відзначається збільшення абсорбції Нілотиніб, що приводить до підвищення плазмової концентрації препарату.

При необхідності, можливе застосування Тасигна разом зі стимуляторами гемопоезу, такими як еритропоетин, гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор, а також з гідроксикарбамідом і анагрелідом.

Особые указания при приеме
Лікування повинні здійснювати фахівці, що мають досвід лікування ХМЛ.

Оскільки при застосуванні Тасигна можливий розвиток тромбоцитопенії, нейтропенії та анемії (найбільш часто у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації), слід проводити клінічний аналіз крові кожні 2 тижні протягом перших 2 міс терапії препаратом, а потім - щомісячно або в разі клінічної необхідності. Мієлосупресія, що виникає на тлі терапії, як правило, є оборотною і керованою.

Нормалізації кількості тромбоцитів і нейтрофілів зазвичай вдавалося досягти після тимчасового припинення терапії Тасигна або зниження дози препарату.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Деякі побічні ефекти препарату, такі як запаморочення або зорові порушення, а також інші небажані реакції, можуть негативно впливати на здатність керувати автотранспортом і занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкої реакції.

Условия хранения
При температурі не вище 30 ° C.

Срок годности
24 мес.