Развлекательный портал ROBIK.net

Описание фармакологического действия
Эрлотиниб — мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 = рецептор эпидермального фактора роста человека 1 типа/EGFR = рецептор эпидермального фактора роста). Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.

Показания к применению
- местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после неудачи одной или более схем химиотерапии;

- первая линия терапии местно-распространенного, неоперабельного или метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

Форма выпуска
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 100 мг; блістер 10, пачка картонна 3;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою 150 мг; блістер 10, пачка картонна 3;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою 25 мг; блістер 10, пачка картонна 3;

Склад

Таблетки, вкриті оболонкою 1 табл.
ерлотиніб 25 мг
у вигляді ерлотинібу гідрохлориду 27,32 мг
ерлотиніб 100 мг
у вигляді ерлотинібу гідрохлориду 109,29 мг
ерлотиніб 150 мг
у вигляді ерлотинібу гідрохлориду 163,93 мг
допоміжні речовини: лактози моногідрат; МКЦ; натрію крохмальгліколат; натріюлаурилсульфат; магнію стеарат
оболонка: Опадрай білий (Y-5-7068) (гіпромелоза, гідроксипропілцелюлоза, поліетиленгліколь, титану діоксид (Е 171))
в блістері 10 шт.; в пачці картонній 3 блістери.

Фармакодинамика
Ерлотиніб - потужний інгібітор тирозинкінази рецепторів епідермального фактора росту HER1 / EGFR (HER1 = рецептор епідермального фактора росту людини 1 типу / EGFR = рецептор епідермального фактора росту).

Тирозинкіназа відповідає за процес внутрішньоклітинного фосфорилювання HER1 / EGFR. Експресія HER1 / EGFR спостерігається на поверхні як нормальних, так і ракових клітин. Інгібування фосфотірозіна EGFR зупиняє ріст ліній пухлинних клітин та / або призводить до їх загибелі.

Фармакокинетика
Всмоктування

Ерлотиніб добре всмоктується після прийому всередину. Час досягнення Tmax в плазмі - 4 год. Біодоступність ерлотинібу - 59%, прийом їжі може збільшувати його біодоступність.

Розподіл

Cmax в плазмі - 1,995 нг / мл. Рівноважна концентрація досягається на 7-8-й день. Перед прийомом наступної дози середня Cmin ерлотинібу в плазмі - 1,238 нг / мл. AUC в міждозового інтервалу при досягненні стабільного рівня концентрації - 41,3 мкг · год / мл.

Уявний обєм розподілу 232 л з розподілом у тканину пухлини. У зразках пухлинної тканини (рак легені, рак гортані) на 9-й день лікування середня концентрація ерлотинібу дорівнює 1,185 нг / г, що становить 63% від Cmax в плазмі в рівноважному стані. Концентрація основних активних метаболітів в тканини пухлини 160 нг / г, що відповідає 113% Cmax в плазмі в рівноважному стані. Сmax в тканини становить близько 73% концентрації препарату в плазмі, Tmax в тканини - 1 год.

Звязування з білками плазми (альбумін і альфа-1 кислий глікопротеїн) - 95%.

Метаболізм

Ерлотиніб метаболізується печінковими ферментами системи цитохрому Р450, головним чином, за участю ферменту CYP3А4, і в меншій мірі, - CYP1А2. Позапечінкові метаболізм за допомогою ізоформи CYP3А4 в кишечнику, ізоформи CYP1А1 в легких, ізоформи CYP1В1 в тканини пухлини забезпечує метаболічний кліренс ерлотинібу. In vitro 80-95% ерлотинібу метаболізується за участю CYP3А4. Метаболізм відбувається трьома шляхами:

1) О-диметилування одного з бічних або обох ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот;

2) окислення ацетиленової частини молекули з наступним гідролізом до арилкарбонової кислоти;

3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової частини молекули.

Основні метаболіти утворюються в результаті О-деметилювання однієї з бічних ланцюгів і мають активність, порівнянної з ерлотинібом. Вони присутні в плазмі в концентраціях, які становлять <10% концентрації ерлотинібу, їх фармакокінетика аналогічна фармакокінетиці ерлотинібу.

Виведення

Середній кліренс - 4,47 л / год. Не виявлено звязку між кліренсом, віком, масою тіла, статтю і расою хворого. Середній T1 / 2 - 36,2 год. Метаболіти і слідові кількості ерлотинібу виводяться переважно з каловими масами (> 90%), нирками виводиться лише незначна частина введеної дози.

Зниження кліренсу ерлотинібу відмічено при підвищенні концентрації загального білірубіну і альфа-1 кислого глікопротеїну, a його підвищення - у курців.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Спеціальні дослідження у дітей і літніх пацієнтів не проводилися.

Порушення функції печінки

Ерлотиніб в основному виводиться c жовчю. Експозиція ерлотинібу однакова у пацієнтів із середнім ступенем порушення печінкової функції (7-9 балів за шкалою Чайлд-Пю) і у пацієнтів без порушення функції печінки, в т.ч. і у пацієнтів з первинним осередком пухлини в печінці або з метастазами в печінку.

Порушення функції нирок

Ерлотиніб і його метаболіти виводяться нирками в незначних кількостях - менше 9% одноразової дози. Клінічні дослідження у хворих з порушенням функції нирок не проводилися.

Куріння збільшує кліренс і знижує експозицію ерлотинібу, можливо, завдяки індукуванню ізоформи CYP1A1 в легких і CYP1A2 в печінці. AUC0-infinity у курців становить 1/3 від AUC0-infinity у некурящих / колишніх курців. У пацієнтів, що палять з недрібноклітинним раком легенів Cmin складає 0,65 мкг / мл, що в 2 рази нижче, ніж у некурящих / колишніх курців (1,28 мкг / мл). При цьому здається кліренс ерлотинібу збільшується на 24%.

При збільшенні дози ерлотинібу від 150 до 300 мг (максимально переносима доза) фармакокінетичний аналіз в рівноважному стані показав дозозалежне збільшення експозиції препарату. Cmin ерлотинібу в дозі 300 мг у курців становить 1,22 мкг / мл.

Противопоказания к применению
- виражена гіперчутливість до ерлотинібу або будь-якого компонента препарату;

- вагітність і годування груддю.

З обережністю:

- порушення функції печінки;

- вік до 18 років.

Побочные действия
Побічні дії розподілялися по частоті наступним чином: дуже часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100, <1/10); нечасто (≥1 / 1000, <1/100); рідко (≥1 / 10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000), включаючи окремі випадки.

Монотерапія при недрібноклітинному раку легкого

Найбільш часті побічні ефекти незалежно від звязку з препаратом: висип (75%) і діарея (54%), більшість з яких 1-й і 2-го ступеня тяжкості і не вимагають медичного втручання. Висип і діарея 3-4-го ступеня тяжкості спостерігалися у 9 і 6% хворих на недрібноклітинний рак легенів, кожне з цих явищ зажадало припинення терапії у 1% хворих і корекції дози ерлотинібу у 6 і 1% хворих відповідно. Середній період часу до виникнення висипу - 8 днів, до початку діареї - 12 днів.

Найбільш часто зустрічаються побічні дії:

З боку шлунково-кишкового тракту: анорексія, діарея, нудота, блювання, стоматит, болі в животі.

З боку органів зору: конюнктивіт, сухий кератоконюнктивіт.

З боку дихальної системи: кашель, задишка.

З боку шкіри та її придатків: висипання, сухість шкіри, свербіж.

Інші: підвищена стомлюваність, важкі інфекції (з або без нейтропенії, пневмонія, сепсис, флегмона).

У комбінації з гемцитабіном при раку підшлункової залози

Найбільш часті побічні ефекти при терапії Тарцева в дозі 100 мг в комбінації з гемцитабином, незалежно від звязку з препаратом: підвищена стомлюваність, висип і діарея. Висип і діарея 3-4-го ступеня тяжкості спостерігалися у 5% хворих, кожне з цих явищ зажадало припинення терапії у 1% хворих і корекції дози ерлотинібу у 2% хворих. Середній період часу до виникнення висипу - 10 днів, до початку діареї - 15 днів.

При комбінації Тарцеви в дозі 150 мг і гемцитабина зростала частота розвитку клас-специфічних небажаних реакцій, включаючи висип, а корекція дози або припинення терапії були потрібні частіше.

Найбільш часто зустрічаються побічні дії:

З боку шлунково-кишкового тракту: діарея, стоматит, диспепсія, метеоризм.

З боку дихальної системи: кашель.

З боку нервової системи і психіки: головний біль, невропатія, депресія.

З боку шкіри та її придатків: висипання, алопеція.

Інші: пропасниця, підвищена стомлюваність, озноб, тяжкі інфекції (з або без нейтропенії, пневмонія, сепсис, флегмона), зниження маси тіла.

Побічні дії у хворих, які отримували Тарцеву 150 мг у вигляді монотерапії і Тарцеву 100 або 150 мг в комбінації з гемцитабином: дуже часто зустрічаються побічні дії представлені вище (див. «Побічні дії при монотерапії недрібноклітинного раку легенів і при раку підшлункової залози в комбінації з гемцитабином »).

З боку шлунково-кишкового тракту: часто - шлунково-кишкові кровотечі, деякі з яких були повязані з одночасним застосуванням варфарину або НПЗЗ.

З боку печінки: іноді (дуже часто при раку підшлункової залози) - порушення функції печінки (включаючи підвищення АЛТ, АСТ, білірубіну), в основному минущі, легкого або помірного ступеня тяжкості або повязані з метастазами в печінку; рідко - гепатит, печінкова недостатність (в т.ч. з фатальним результатом), сприятливими факторами якої були захворювання печінки в анамнезі або супутня гепатотоксичністю терапія.

З боку органів зору: часто - кератит, конюнктивіт (зустрічається при раку підшлункової залози); дуже рідко - виразка рогівки (як ускладнення слизисто-шкірного запалення).

З боку дихальної системи: не часто (при терапії недрібноклітинного раку легенів і інших поширених сóлідних пухлин) - симптоми, подібні інтерстиціальним захворюванням легень (ІЗЛ-подібні симптоми), включаючи випадки з фатальним результатом.

З боку шкіри та її придатків: часто - сухість шкіри (при раку підшлункової залози), алопеція (при недрібноклітинному раку легкого). Також спостерігаються несерйозні зміни волосся і нігтів: часто - пароніхій; нечасто - гірсутизм, зміни вій / брів, ламкість і розшарування нігтів.
Інші: часто - носова кровотеча; рідко - дегідратація, гіпокаліємія і ниркова недостатність (в т.ч. з фатальним результатом).

Постмаркетингове спостереження

Нечасто спостерігаються серйозні зміни волосся і нігтів, такі як гірсутизм, зміни вій / брів, пароніхій, ламкість і розшарування нігтів.

Способ применения и дозы
Всередину, 1 раз на добу, не менше ніж за годину або через дві години після прийому їжі.

Недрібноклітинний рак легені

За 150 мг щодня, тривало.

Рак підшлункової залози

За 100 мг щодня, тривало, в комбінації з гемцитабином.

При появі ознак прогресування захворювання терапію Тарцева слід припинити.

Особливі вказівки щодо дозування

При супутньої терапії субстратами або модуляторами CYP3А4 може знадобитися зміна дози Тарцеви.

При необхідності корекції, дозу рекомендується зменшувати поступово на 50 мг.

Порушення функції печінки

Ерлотиніб виводиться шляхом печінкового метаболізму і біліарної екскреції. Незважаючи на те що експозиція ерлотинібу була однаковою у пацієнтів із середнім ступенем порушення печінкової функції (7-9 балів за шкалою Чайлд-Пю) і у пацієнтів без порушення функції печінки, необхідно проявляти обережність при призначенні Тарцеви хворим з порушенням функції печінки.

При розвитку тяжких небажаних реакцій слід розглянути питання про зниження дози або перерві терапії Тарцева. Безпека і ефективність у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не вивчалися.

Порушення функції нирок

Безпека і ефективність у хворих з порушенням функції нирок не вивчалися.

Дитячий вік

Безпека і ефективність Тарцеви у хворих у віці до 18 років не вивчалися.

Куріння знижує експозицію ерлотинібу на 50-60%. Максимально переносима доза Тарцеви у пацієнтів, що палять з недрібноклітинний рак легені становить 300 мг.

Віддалені результати по ефективності і безпеки при застосуванні доз, вищих за рекомендовані, на початку лікування у пацієнтів, які продовжують куріння, не встановлені.

Передозировка
Одноразові дози ерлотинібу всередину до 1000 мг здоровими добровольцями і до 1600 мг 1 раз на тиждень пацієнтами з онкологічними захворюваннями переносяться добре. Однак повторний прийом ерлотинібу 2 рази в день в дозі 200 мг вже через кілька днів переноситься погано.

Симптоми: при прийомі ерлотинібу в дозі, вище рекомендованої, можуть спостерігатися тяжкі небажані явища: діарея, шкірні висипання і можливе підвищення рівня печінкових трансаміназ.

Лікування: симптоматична терапія, лікування Тарцева припиняють.

Взаимодействия с другими препаратами
Можливо взаємодія при застосуванні ерлотинібу в комбінації з інгібіторами або індукторами ферментів (CYP3A4, CYP1A2, CYP1A1), а також препаратами, які метаболізуються за допомогою цих ферментів.

Інгібітори CYP3А4 знижують метаболізм ерлотинібу і збільшують його концентрацію в плазмі. Інгібування метаболізму CYP3А4 під дією кетоконазолу (200 мг всередину 2 рази на добу протягом 5 днів) призводить до збільшення AUC ерлотинібу на 86% і Cmax на 69%. Ципрофлоксацин (інгібітор CYP3A4 і CYP1A2) збільшує AUC і Cmax Тарцеви на 39 і 17% відповідно. Необхідно виявляти обережність при застосуванні Тарцеви в поєднанні з інгібіторами CYP3А4 або CYP3А4 / CYP1A2. У разі розвитку токсичності необхідно знизити дозу Тарцеви.

Індуктори CYP3А4 збільшують метаболізм ерлотинібу і значно знижують його концентрацію в плазмі. Індукція метаболізму за участю CYP3А4 при одночасному прийомі рифампіцину (600 мг всередину 4 рази на добу протягом 7 днів) призводить до зниження медіани AUC ерлотинібу в дозі 150 мг на 69%. Після попереднього лікування рифампіцином, а також при одночасному прийомі рифампіцину і Тарцеви медіана AUC ерлотинібу в дозі 450 мг становить 57,5% від AUC ерлотинібу в дозі 150 мг без попередньої терапії рифампіцином. При можливості необхідно передбачити альтернативний метод лікування без індукції активності CYP3А4.

У разі необхідності одночасного прийому потенційних індукторів CYP3А4, таких як рифампіцин, необхідно збільшити дозу Тарцеви до 300 мг під ретельним контролем профілю безпеки. При гарній переносимості через 2 тижні можна розглянути питання про збільшення дози препарату до 450 мг, продовжуючи ретельно контролювати профіль безпеки. Застосування більш високих доз не вивчалось.

Попередники субстратів CYP3A4. Попередня терапія або одночасний прийом Тарцеви не порушує кліренс попередників субстратів CYP3A4, таких як мідазолам і еритроміцин. Таким чином, значний вплив Тарцеви на кліренс інших субстратів CYP3A4 малоймовірно. Біодоступність мідазоламу при пероральному прийомі знижується на 24%, що не повязане з впливом на активність CYP3A4.

Омепразол

Розчинність ерлотинібу залежить від рН. При підвищенні рН розчинність ерлотинібу знижується. При одночасному прийомі Тарцеви і омепразолу, інгібітора протонної помпи, AUC і Cmax Тарцеви знижуються на 46 і 61% відповідно. Тmax і Т1 / 2 не змінюються. Таким чином, препарати, що змінюють рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і його біодоступність. Малоймовірно, що збільшення дози Тарцеви при одночасному прийомі з подібними препаратами може компенсувати зниження його експозиції.

Варфарин, інші похідні кумарину. Відзначено підвищення МНО і кровотечі, включаючи шлунково-кишкові кровотечі, деякі з яких були повязані з одночасним введенням варфарину. У хворих, які приймають варфарин або інші похідні кумарину, необхідно регулярно контролювати ПВ або МНО.

Гемцитабін

Взаємодія не виявлено.

Куріння

Слід рекомендувати відмову від куріння, оскільки куріння, индуцируя ферменти CYP1A1 і CYP1A2, знижує експозицію ерлотинібу на 50-60%.

Передозування

Одноразові дози ерлотинібу всередину до 1000 мг здоровими добровольцями і до 1600 мг 1 раз на тиждень пацієнтами з онкологічними захворюваннями переносяться добре. Однак повторний прийом ерлотинібу 2 рази в день в дозі 200 мг вже через кілька днів переноситься погано.

Симптоми: при прийомі ерлотинібу в дозі, вище рекомендованої, можуть спостерігатися тяжкі небажані явища: діарея, шкірні висипання і можливе підвищення рівня печінкових трансаміназ.

Лікування: симптоматична терапія, лікування Тарцева припиняють.

Особые указания при приеме
Інтерстиціальне захворювання легенів (ІЗЛ). У хворих на недрібноклітинний рак легені, рак підшлункової залози або іншими поширеними сóліднимі пухлинами, які отримували Тарцеву, ІЗЛ-подібні симптоми, в т.ч. з фатальним результатом, діагностували нечасто. У пацієнтів з недрібноклітинний рак легені, які отримували плацебо або Тарцеву, частота серйозних ІЗЛ-подібних симптомів становила 0,8% у кожній групі. Частота випадків ІЗЛ-подібних симптомів у хворих з раком підшлункової залози, які отримували Тарцеву і гемцитабін, склала 2,5% в порівнянні з 0,4% в групі, які отримували гемцитабін і плацебо. Загальна частота випадків ІЗЛ-подібних симптомів у хворих, які отримували Тарцеву, включно із застосуванням в комбінації з хіміотерапією, становить 0,6%.

Пневмонія, інтерстиціальна пневмонія, променевої пневмоніт, алергічний інтерстиціальний пневмоніт, інтерстиціальний захворювання легенів, облітеруючий бронхіоліт, фіброз легень, гострий респіраторний дистрес-синдром, інфільтрація легенів і альвеоліт є найбільш частими діагнозами у хворих з ІЗЛ-подібними симптомів.

Перераховані явища виникали в період від кількох днів до кількох місяців після початку терапії Тарцева. Більшість випадків було повязано з прийомом супутньої або раніше проведеної хіміо-, променевої терапії, паренхіматозних захворюванням легенів в анамнезі, метастатичними враженнями легень або інфекцією.

При розвитку нових та / або прогресуванні легеневих симптомів (задишка, кашель і гарячка) приймання Тарцеви необхідно тимчасово припинити до зясування причини. У разі підтвердження діагнозу ІЗЛ необхідно відмінити Тарцеву і провести необхідне лікування.

Діарея, дегідратація, електролітні порушення та ниркова недостатність. При виникненні тяжкої чи помірної діареї необхідно призначити лоперамід. У деяких випадках може знадобитися зниження дози Тарцеви.

При важкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блювоті із зневодненням терапія Тарцева повинна бути перервана і проведена регидратация. В окремих випадках можливий розвиток гіпокаліємії і ниркової недостатності, в т.ч. з фатальним результатом. Деякі випадки ниркової недостатності були викликані важкою дегідратацією внаслідок діареї, блювоти і / або анорексії, інші - супутньої хіміотерапією.

У найбільш важких або стійких випадках діареї або станах, що призводять до дегідратації, особливо у пацієнтів в групі ризику (похилий вік, супутня терапія або захворювання), Тарцеву тимчасово відміняють і проводять парентеральную регидратацию. У пацієнтів з високим ризиком дегідратації слід контролювати електроліти сироватки крові, включаючи калій, і функцію нирок.

Гепатит, печінкова недостатність, включаючи випадки з фатальним результатом, рідко виникали під час прийому Тарцеви. У пацієнтів з супутніми захворюваннями печінки або одержують гепатотоксичні лікарські препарати рекомендується контролювати функцію печінки. При розвитку тяжкого ураження печінки прийом Тарцеви припиняють.

Під час лікування Тарцева і, як мінімум, протягом 2 тижнів після його закінчення слід застосовувати надійні методи контрацепції.

Не рекомендується прийом Тарцеви пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція.

Вплив на здатність керувати автомобілем та роботу з механізмами

Дослідження з вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами не проводилися. Однак ерлотиніб не впливає на здатність до концентрації уваги.

Условия хранения
При температурі не вище 30 ° C.

Срок годности
36 мес.