Развлекательный портал ROBIK.net

Описание фармакологического действия
Антигипертензивный препарат, селективный ингибитор ренина непептидной структуры.

Показания к применению
Артериальная гипертензия.

Форма выпуска
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг; блистер 7 пачка картонная 1.
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг; блистер 7 пачка картонная 4.
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг; блистер 7 пачка картонная 8.
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг; блистер 7 пачка картонная 12.
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг; блистер 7 пачка картонная 14.
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг; блистер 7 пачка картонная 40.
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 300 мг; блистер 7 пачка картонная 40.
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 300 мг; блистер 7 пачка картонная 1.
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 300 мг; блистер 7 пачка картонная 4.
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 300 мг; блистер 7 пачка картонная 8.
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 300 мг; блистер 7 пачка картонная 12.
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 300 мг; блистер 7 пачка картонная 14.
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг; блистер 7 пачка картонная 2.
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 300 мг; блистер 7 пачка картонная 2.

Фармакодинамика
Селективный ингибитор ренина непептидной структуры, обладающий выраженной активностью. Секреция ренина почками и активация РААС происходит при снижении ОЦК и почечного кровотока. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате чего образуется ангиотензин I, который с помощью АПФ преобразуется в активный ангиотензин II. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, стимулируя высвобождение катехоламинов, усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию Na+, что, приводит к повышению АД. Длительное повышение ангиотензина II стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней. Ангиотензин II уменьшает секрецию ренина по механизму отрицательной обратной связи. Препараты, ингибирующие РААС, подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению ренина в плазме крови. Алискирен ингибирует РААС на стадии лимитирующей скорость реакции, в отличие от ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина, блокирующих систему на более поздних этапах. Т.о. алискирен снижает активность ренина в плазме в отличие от АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина. Алискирен нейтрализует подавление отрицательной обратной связи, в результате чего снижается активность ренина (на 50-80% у больных с артериальной гипертензией), а также концентрация ангиотензина I и ангиотензина II. При приеме в дозе 150 мг и 300 мг 1 раз в сутки отмечается дозозависимое снижение систолического и диастолического АД в течение 24 ч. Устойчивый гипотензивный клинический эффект (снижение АД на 85-90% от максимального) достигается через 2 нед после начала терапии в дозе 150 мг 1 раз в сутки. Гипотензивный эффект сохраняется в ходе длительного (до 1 года) применения. При приеме 300 мг/сут соотношение остаточного действия препарата к максимальному или целевому для диастолического АД составляет 98%. После прекращения лечения АД возвращается к исходному значению в течение нескольких недель, без развития синдрома <отмены> и повышения активности ренина. При комбинации алискирена с рамиприлом частота развития <сухого> кашля была достоверно ниже по сравнению с мототерапией рамиприлом (1.8% и 4.7% соответственно). При комбинации алискирена с амлодипином (10 мг) достоверно снижается частота периферических отеков по сравнению с монотерапией амлодипином (2.1% и 11.4% соответственно). Монотерапия при сахарном диабете позволяет достичь эффективного и безопасного снижения АД; при комбинации с рамиприлом приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с монотерапией каждым препаратом в отдельности. У пациентов с артериальной гипертензией, ожирением и недостаточным контролем АД на фоне терапии гидрохлоротиазидом, дополнительное применение алискирена обеспечивает снижение АД, сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином.

Фармакокинетика
Абсорбция. После приема внутрь Tmax алискирена в плазме крови составляет 1–3 ч, абсолютная биодоступность — 2,6%. Одновременный прием пищи снижает Cmax и AUC алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику препарата. Поэтому алискирен можно применять независимо от приема пищи.

Увеличение Cmax и AUC алискирена имеет линейную зависимость от дозы препарата в интервале от 75 до 600 мг.

CSS алискирена в плазме крови достигается между 5- и 7-м днем при ежедневном приеме 1 раз/сут и остается постоянной при увеличении начальной дозы в 2 раза.

Распределение. После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После в/в введения средний кажущийся объем распределения (VSS) в равновесном состоянии составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47–51%), независимо от концентрации.

Метаболизм и выведение. Средний T1/2 алискирена составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч).

Выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (91%). Около 1,4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0,6% алискирена выводится почками. После в/в введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

При применении алискирена у пациентов старше 65 лет коррекция дозы препарата не требуется.

Больные с нарушениями функции почек. Фармакокинетика алискирена изучена у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Показатели AUC и Cmax алискирена у пациентов с почечной недостаточностью после однократного применения и после достижения CSS увеличивались в 0,8–2 раза по сравнению со здоровыми лицами. Однако корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью нарушения почечной функции не выявлено.

Больные с нарушениями функции печени. Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5–9 баллов по шкале Child-Pough).
Фармакодинамика

Селективный ингибитор ренина непептидной структуры.

Секреция ренина почками и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) происходит при снижении ОЦК и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате этого образуется неактивный декапептид — ангиотензин I (ATI), который с помощью АПФ и, частично без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (АТII). АТII является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию натрия, что, в конечном итоге, ведет к повышению АД.

Длительное повышение концентрации АТII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней.

При повышении концентрации АТII в плазме крови отмечается уменьшение секреции ренина по механизму отрицательной обратной связи. Все препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови, что при лечении ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II (APA II) приводит к повышению активности ренина плазмы, однако при лечении алискиреном эффекты отрицательной обратной связи нейтрализуются, в результате чего активность ренина плазмы (у больных с артериальной гипертензией — в среднем на 50–80%), ATI и ATII снижается, как при монотерапии алискиреном, так и при комбинации его с другими гипотензивными препаратами.

Повышение активности ренина плазмы крови напрямую связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией (АГ).

У пациентов с артериальной гипертензией при применении препарата Расилез в дозе 150 и 300 мг 1 раз/сут отмечается дозозависимое продолжительное снижение как сАД, так и дАД в течение 24 ч, включая ранние утренние часы. При приеме препарата Расилез в дозе 300 мг/сут, отношение остаточного действия препарата к максимальному или целевому для дАД составляет 98%.

Через 2 нед регулярного приема препарата отмечается снижение АД на 85–90% от максимального, гипотензивный эффект сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного (до 1 года) применения.

После прекращения лечения препаратом Расилез наблюдается постепенное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома «отмены» и повышения активности ренина плазмы крови.

Через 4 нед с момента отмены препарата Расилез уровень АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо.

При применении препарата впервые не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта «первой дозы») и рефлекторного увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию.

При применении препарата Расилез в виде монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами чрезмерное снижение АД наблюдается в 0,1 и 1% случаев соответственно.

Комбинированная терапия препаратом Расилез с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, блокаторами кальциевых каналов (БКК) и диуретиками хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД. Частота развития сухого кашля достоверно ниже у больных, получавших комбинацию препарата Расилез с ингибитором АПФ рамиприлом, по сравнению с мототерапией рамиприлом (1,8 и 4,7% соответственно). При применении препарата Расилез в комбинации с БКК амлодипином в дозе 10 мг снижается частота периферических отеков по сравнению с монотерапией амлодипином (2,1 и 11,4% соответственно).

Монотерапия препаратом Расилез при сахарном диабете позволяет достигать эффективного и безопасного снижения АД. У больных с сопутствующим сахарным диабетом применение препарата Расилез в комбинации с рамиприлом приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности.

У больных с АГ, ожирением и недостаточным контролем АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом дополнительное назначение препарата Расилез обеспечивает снижение АД, сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином.

Выраженность антигипертензивного эффекта препарата не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

У пациентов с имеющейся (или в анамнезе) АГ и компенсированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) стабильного течения, получавших стандартную терапию в связи с ХСН (ингибиторами АПФ или APA II, бета-адреноблокаторами и для трети больных — антагонистами альдостерона), включение в стандартную терапию препарата Расилез в дозе 150 мг/сут, хорошо переносится. Уровень мозгового натрийуретического пептида (МНП) снижается на 25% в группе пациентов, получавших препарат Расилез, по сравнению с группой плацебо.

У пациентов с АГ, сахарным диабетом типа 2 и нефропатией, получавших лозартан в дозировке 100 мг и оптимизированную антигипертензивную сопутствующую терапию, добавление препарата Расилез в дозе 300 мг/сут ведет к клинически значимому снижению соотношения альбумин-креатинин в моче на 20% по сравнению с плацебо, т.е. с 58 до 46 мг/ммоль. Процент пациентов со снижением соотношения альбумин-кретинин в моче минимум на 50% по сравнению с исходным составляет 24,7 и 12,5% — в группах препарата Расилез и плацебо соответственно.

Использование во время беременности
Данных по безопасности применения препарата Расилез при беременности недостаточно. Применение во время беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорожденного, а также приводить к их гибели. Препарат Расилез, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, не следует применять при беременности и у женщин, планирующих беременность.

Перед назначением препаратов, влияющих на РААС, врачу следует проинформировать пациенток детородного возраста о возможности потенциального риска для плода при применении данных ЛС при беременности. При наступлении беременности в период лечения препаратом Расилез прием препарата следует немедленно прекратить.

Неизвестно, выделяется ли алискирен с грудным молоком у человека. При необходимости проведения терапии в период лактации следует прекратить грудное вскармливание на время приема препарата.

Противопоказания к применению
Гиперчувствительность, ангионевротический отек в анамнезе при применении алискирена, тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга), тяжелая ХПН (креатинин более 150 мкмоль/л - для женщин, более 177 мкмоль/л - для мужчин и/или показатель клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), нефротический синдром, реноваскулярная гипертензия, гемодиализ, одновременный прием циклоспорина, беременность, период лактации, детский возраст (до 18 лет).

Побочные действия
Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10000 и менее 1/1000). Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея. Со стороны кожных покровов: нечасто - кожная сыпь. Лабораторные показатели: снижение Hb и гематокрита на 0.05 ммоль/л и 0.16% соответственно; гиперкалиемия (0.9% в сравнении с 0.6% при приеме плацебо). Прочие: сухой кашель (0.9% в сравнении с 0.6% при приеме плацебо), ангионевротический отек. При применении алискирена в виде монотерапии и в комбинации с др. гипотензивными ЛС, чрезмерное снижение АД наблюдается в 0.1% и 1% случаев соответственно.

Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

Рекомендуемая начальная доза препарата Расилез составляет 150 мг 1 раз в сутки. Развитие антигипертензивного эффекта наблюдается через 2 нед после начала терапии в дозе 150 мг 1 раз в сутки. При недостаточном контроле АД доза препарата может быть увеличена до 300 мг 1 раз/сут.

У пациентов старше 65 лет коррекция дозы препарата не требуется.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Поскольку эффективность и безопасность препарата Расилез у детей и подростков (младше 18 лет) пока не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории пациентов.

У пациентов с нарушениями функции почек (при скорости клубочковой фильтрации более 30 мл/мин) и печени от легкой до умеренной степени (5–9 баллов по Child-Pough) коррекция дозы препарата не требуется.

Передозировка
Имеются ограниченные данные по передозировке препарата.

Симптомы: наиболее вероятный и основной симптом — выраженное снижение АД.

Лечение: поддерживающая терапия.

Взаимодействия с другими препаратами
Валсартан и метформин снижают Cmax и AUC алискирена на 28%; амлодипин, циметидин повышают Cmax и AUC алискирена на 29% и 19% соответственно. Поскольку в регуляции абсорбции и распределения алискирена важную роль играет Р-гликопротеин. При совместном применении алискирена с ингибиторами Р-гликопротеина изменяется его фармакокинетика (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено клинически значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно выраженными ингибиторами P-гликопротеина (атенолол, дигоксин, амлодипин, циметидин). При применении алискирена (300 мг/сут) с активным ингибитором P-гликопротеина аторвастатином (80 мг/сут) отмечается повышение AUC и Cmax алискирена на 50%. При применении алискирена (300 мг/сут) с активным ингибитором P-гликопротеина кетоконазолом (200 мг/сут) отмечается повышение AUC и Cmax алискирена на 80%, повышение абсорбции кетоконазола в ЖКТ и снижение его выведения с желчью. Изменения плазменных концентраций алискирена при одновременном применении с кетоконазолом и аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза, однако, коррекции дозы алискирена не требуется. При применении алискирена (75 мг) с активным ингибитором P-гликопротеина циклоспорином (200 и 600 мг) Cmax и AUC алискирена увеличиваются в 2.5 и 5 раз соответственно, в связи с чем, их одновременный прием не рекомендуется. Снижает AUC и Cmax фуросемида на 28% и 49% соответственно, что требует коррекции дозы фуросемида в зависимости от клинического эффекта. Одновременный прием солей К+, калийсберегающих диуретиков и др. ЛС, повышающих концентрацию К+ в крови, калийсодержащих заменителей пищевой соли может приводит к гиперкалиемии, в связи с чем требуется осторожность при их одновременном применении с алискиреном.

Особые указания при приеме
У больных сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5,5%). При применении препарата Расилез и других препаратов, влияющих на РААС, у пациентов, страдающих сахарным диабетом, необходимо регулярно контролировать электролитный состав плазмы крови и функцию почек.

Прием препарата следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (например при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, конечностей, губ, языка). На фоне терапии препаратом Расилез возможно повышение концентрации калия, креатинина, азота мочевины крови, характерное для препаратов, влияющих на РААС.

В начале лечения препаратом Расилез у пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией (в т.ч. на фоне высоких доз диуретиков) возможна симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением препарата следует провести коррекцию нарушений водно-солевого баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением.

Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.

Срок годности
12 мес.