Развлекательный портал ROBIK.net

Описание фармакологического действия
Иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FКВР 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус - высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментальных исследованиях in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, -3, γ-интерферон), активацию T-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от T-хелперов пролиферацию B-клеток.

Показания к применению
Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в т.ч. при резистентности к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Форма выпуска
капсулы 0.5 мг; блистер 10 пакет (пакетик) из алюминиевой фольги 5 пачка картонная 1;

капсулы 1 мг; блистер 10 пакет (пакетик) из алюминиевой фольги 5 пачка картонная 1;

капсулы 0.5 мг; блистер 10 пакет (пакетик) из алюминиевой фольги 5 пачка картонная 1;

капсулы 1 мг; блистер 10 пакет (пакетик) из алюминиевой фольги 5 пачка картонная 1;

капсулы 1 мг; блистер 10 пакет (пакетик) из алюминиевой фольги 5 коробка (коробочка) картонная 1;
капсулы 0.5 мг; блистер 10 пакет (пакетик) из алюминиевой фольги 5 коробка (коробочка) картонная 1;
капсулы 5 мг; блистер 10 пакет (пакетик) из алюминиевой фольги 5 коробка (коробочка) картонная 1;
капсулы 0.5 мг; блистер 10 пакет (пакетик) из алюминиевой фольги 5 пачка картонная 1;

капсулы 1 мг; блистер 10 пакет (пакетик) из алюминиевой фольги 5 пачка картонная 1;

Фармакодинамика
На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком FKBP12, который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FКВР12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальцийнерином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом: подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика
Всасывание

Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется из ЖКТ. При пероральном приеме препарата Програф® среднее время достижения Cmax составляет 1-3 ч. У некоторых пациентов такролимус абсорбируется на протяжении длительного времени, обеспечивая относительно пологий профиль абсорбции. Биодоступность такролимуса при приеме внутрь капсул Програф® составляет в среднем 20-25%. У большинства пациентов после пересадки печени на фоне перорального применения (300 мкг/кг/) Css такролимуса достигались в течение 3 дней.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев была показана биоэквивалентность капсул Програф® 500 мкг, 1 мг и 5 мг при приеме в равных дозах.

Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме капсул Програф® натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров.

Влияние пищи, богатой углеводами, на абсорбцию такролимуса менее выражено. У стабильных пациентов после трансплантации печени биодоступность снижалась при одновременном приеме капсул Програф® с пищей с умеренным содержанием жиров (34% калорий). Также отмечалось уменьшение AUC (27%), Cmax (50%) и увеличение Tmax (173%) в цельной крови.

В исследовании с участием стабильных пациентов после трансплантации почки, при приеме капсул Програф® сразу после стандартного завтрака, влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось уменьшение AUC (на 2-12%) и Cmax (на 15-38%) и увеличение Tmax (на 38-80%).

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

На фоне терапии капсулами Програф® при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.

Распределение

В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме приблизительно составляет 20:1. Значительная доля такролимуса в плазме (> 98.8%) связана с белками плазмы (сывороточный альбумин, α1-кислый гликопротеин).

Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный Vd с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47.6 л.

Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при участии изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов.

Выведение

Такролимус - вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, составляет 2.25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4.1 л/ч, 6.7 л/ч и 3.9 л/ч соответственно. У детей с пересаженной печенью общий клиренс примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с пересаженной печенью. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

T1/2 такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний T1/2 в цельной крови составляет примерно 43 ч. У взрослых и детей с пересаженной печенью T1/2 в среднем составляет 11.7 ч и 12.4 ч соответственно, по сравнению с 15.6 ч у взрослых пациентов с пересаженной почкой.

После перорального введения 14С-меченного такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в кале, примерно 2% - в моче, при этом около 1% такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался, основным путем элиминации была желчь.

Использование во время беременности
Безопасность применения такролимуса при беременности не установлена в достаточной степени, поэтому препарат не следует назначать беременным женщинам, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Такролимус способен проникать через плацентарный барьер. Имеются сообщения о преждевременных родах (< 37 недель), а также случаях спонтанно разрешившейся гиперкалиемии у новорожденных (8 из 111 /7.2%/ новорожденных). С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых при беременности получали такролимус, в частности, следует контролировать функцию почек.

Клинический опыт показал, что такролимус выделяется с грудным молоком. Поскольку исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, при необходимости применения препарата Програф в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Использование при нарушением функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы препарата, т.к. фармакокинетические параметры такролимуса не меняется в зависимости от функции почек. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренса креатинина и диурез).

Противопоказания к применению
— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к другим макролидам.

Побочные действия
В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных средств, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных реакций иммунодепрессантов точно установить сложно.

Многие из побочных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. В рамках каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке убывающей серьезности. Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до ≤1/100), редко (от ≥1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (для установления частоты данных недостаточно).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - нарушения коронарного кровообращения, тахикардия, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечасто - желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, аритмия, изменение ЧСС и пульса; редко - перикардиальный выпот; очень редко - нарушение показателей эхокардиограммы.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - кровотечение; нечасто - коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы; редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита; нечасто - панцитопения, нейтропения.

Со стороны нервной системы: очень часто - тремор, головная боль; часто - судорожный синдром различного генеза, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферическая невропатия, головокружение, нарушение письма; нечасто - кома, кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия; редко - повышение мышечного тонуса; очень редко - миастения.

Со стороны психики: очень часто - бессонница; часто - тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, кошмарные сновидения, галлюцинации; нечасто - психотические расстройства.

Со стороны органов чувств: часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз, шум (звон) в ушах; нечасто - катаракта, снижение слуха; редко - слепота, нейросенсорная глухота; очень редко - нарушения слуха.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто - дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувство вздутия и распирания в животе, жидкий стул; нечасто - паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушенное эвакуаторной функции желудка; редко - субилеус, панкреатические псевдокисты.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение активности печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редко - тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко - печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто - суставные расстройства.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет; редко - гирсутизм.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперкалиемия; часто - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения; нечасто - обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия; очень редко - увеличение массы жировой ткани.

Дерматологические реакции: часто - зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто - дерматит, фотосенсибилизация; редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны иммунной системы: аллергические и анафилактические реакции.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - дисменорея и маточное кровотечение.

Инфекции и инвазии: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC -вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию капсулами Програф.

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивпую терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в т.ч. вирус Эпштейна-Барра (EBV) - ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Со стороны трансплантата: часто - первичная дисфункция трансплантата. В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие не обоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Имеются сообщения, что некоторые из таких случаев ассоциировались с отторжением трансплантата (оценить частоту встречаемости по доступным данным не представляется возможным).

Со стороны организма в целом: часто - астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение активности ЩФ, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности ЛДГ, снижение массы тела; редко - жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения.

Способ применения и дозы
Если потребуется, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Дозировку Прографа необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга уровней препарата в крови больного.

Рекомендуется разделить суточную пероральную дозу препарата на 2 приема (например утром и вечером). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (предпочтительно водой).

Для достижения максимальной абсорбции капсулы следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 ч или через 2–3 ч после приема пищи.

Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.

Трансплантация печени

Первичная иммуносупрессия — взрослые

Пероральную терапию Прографом® необходимо начинать с дозировки 0,1–0,2 мг/кг/сут, разделив эту дозу на 2 приема (например утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 ч после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в терапию необходимо начать с дозировки 0,01–0,05 мг/кг/сут, вводя лекарство в виде в/в инфузии в течение 24 ч.

Первичная иммуносупрессия — дети

Первоначальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг/кг/сут следует разделить на 2 приема (например утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать в/в терапию с дозировки 0,05 мг/кг/сут, в виде в/в инфузии в течение 24 ч.

Поддерживающая терапия — взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозировка Прографа обычно понижается. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, и возникнет потребность в коррекции дозы препарата.

Для достижения сходных уровней препарата в крови детям обычно требуются дозировки в 1,5–2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Лечение отторжения — взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа® в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться понижение дозы Прографа®.

Трансплантация почки

Первичная иммуносупрессия — взрослые

Пациентам, которым не проводится базисная терапия (направленная на стимуляцию выработки антител), пероральную терапию Прографом необходимо начинать с дозировки 0,3 мг/кг/сут, разделив эту дозу на 2 приема (например утром и вечером). Терапию препаратом следует начать примерно через 24 ч после завершения операции.

Пациентам, получающим базисную терапию, рекомендуется начать пероральное применение препарата с дозировки 0,2 мг/кг/сут, разделив ее на 2 приема (например утром и вечером).

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в терапию необходимо начать с дозировки 0,05–0,1 мг/кг/ сут, вводя лекарство в виде в/в инфузии в течение 24 ч.

Первичная иммуносупрессия — дети

До проведения операции препарат назначается детям в дозировке 0,15 мг/кг для приема внутрь. После операции следует проводить в/в терапию препаратом, в дозировке 0,075–0,1 мг/кг/сут, капельно, в течение 24 ч, пока больной не сможет принимать лекарство внутрь, после этого необходимо назначить пероральную терапию в первоначальной дозировке 0,3 мг/кг/сут, разделив на 2 приема.

Поддерживающая терапия — взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозировка Прографа обычно понижается. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф® в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, и возникнет потребность в коррекции дозы препарата.

В основном, принцип дозирования препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым больным индивидуально. Если клинические признаки отторжения очевидны, необходимо рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии.

Для достижения сходных уровней препарата в крови детям обычно требуется дозировка в 1,5–2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Лечение реакции отторжения — взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения проводилось повышение дозировки Прографа, назначалась дополнительная глюкокортикостероидная терапия и короткие курсы введения моно/поликлональных антител. При появлении признаков токсичности может потребоваться понижение дозы Прографа®.

Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф смотрите руководство в конце данного раздела «Корректировка дозы препарата у особых популяций пациентов».

Отторжение трансплантата сердца

Первоначальная терапия отторжения

Первоначальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг/кг/сут следует разделить на 2 приема (например утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать в/в терапию с дозировки 0,05 мг/кг/сут, капельно, вводя препарат в течение 24 ч.

Корректировка дозы препарата у особых популяций пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью: пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых градаций.

Пациенты с почечной недостаточностью: так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек, не требуется корректировки дозы препарата. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренса креатинина и уровень диуреза).

Пожилые пациенты: в настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.

Перевод с терапии циклоспорином: сопутствующее применение циклоспорина и Прографа® может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию Прографом®. Лечение Прографом следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови больного и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови больного. На практике лечение Прографом начиналось через 12–24 ч после прекращения применения циклоспорина. Терапию следует начинать с первоначальной пероральной дозировки, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (как у взрослых больных, так и у детей).

После перевода пациента на Програф необходимо продолжать мониторинг уровней циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушений в клиренсе циклоспорина.

Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в цельной крови

В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения минимальных уровней препарата в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема лекарства, непосредственно до применения следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как Програф является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в цельной крови.

Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальный уровень такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл.

В клинической практике во время раннего периода после проведения трансплантации минимальный уровень препарата в цельной крови обычно колебался в пределах 5–20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10–20 нг/мл у пациентов с трансплантатом почки. Следовательно, в ходе поддерживающей терапии концентрация препарата в крови должна быть 5–15 нг/мл как у реципиентов трансплантата печени, так и трансплантата почки.

Передозировка
Сведения о передозировке препарата ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайной передозировки у пациентов, получавших препараты такролимуса.

Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и АЛТ.

Лечение: вскоре после приема препарата могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля). Показано проведение симптоматической и поддерживающей терапии. В настоящее время антидота к такролимусу не существует. Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация.

Взаимодействия с другими препаратами
Фармакокинетическое взаимодействие

Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 изоэнзимом 3А4 (CYP3A4). Сопутствующее применение лекарственных или растительных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и, таким образом, снизить или повысить уровни такролимуса в крови.

Такролимус также оказывает широкое и мощное воздействие на CYP3A4 зависимый метаболизм; таким образом, совместное применение такролимуса с препаратами, которые метаболизируются CYP3A4 зависимыми путями, может повлиять на метаболизм этих лекарств (например кортизон, тестостерон).

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможное взаимодействие с другими лекарствами, которые обладают высокой аффинностью к белкам крови (например НПВС, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).

Фармакодинамическое взаимодействие

Сопутствующее применение такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может повысить уровень токсичности (например аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II типа), ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).

Так как лечение такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиемии или усилить ранее существующую гиперкалиемию, следует избегать:

- избыточного приема калия;

- применения калийсберегающих диуретиков (например амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Другое взаимодействие

При применении такролимуса вакцины могут обладать меньшей эффективностью, поэтому следует избегать введения живых аттенуированных вакцин.

Клинически значимое взаимодействие

Следующее взаимодействие такролимуса с препаратами сопутствующей терапии наблюдалось при клиническом применении. Основной механизм взаимодействия известен. Препараты, помеченные звездочкой, потребуют изменения дозировки такролимуса почти у всех пациентов. Другие препараты, перечисленные ниже, могут потребовать корректировки дозы в отдельных случаях.

Следующие препараты ингибируют CYP3A4 и было показано, что они повышают уровни такролимуса в крови:

- кетоконазол*, флуконазол*, итраконазол*, клотримазол, вориконазол;*

- нифедипин, никардипин;

- эритромицин*, кларитромицин, джозамицин;

- ингибиторы ВИЧ-протеаз;

- даназол, этинилэстрадиол;

- омепразол;

- антагонисты кальциевых каналов, такие как дилтиазем;

- нефазодон.

Следующие препараты индуцируют CYP3A4 и было показано, что они понижают уровни такролимуса в крови:

- рифампицин* (рифампин);

- фенитоин*;

- фенобарбитал;

- зверобой продырявленный.

Такролимус повышал уровень фенитоина в крови.

Отмечено, что метилпреднизолон как повышал, так и понижал уровни такролимуса в плазме крови.

Наблюдалось усиление нефротоксичности после применения любого из следующих препаратов совместно с такролимусом:

- амфотерицин В;

- ибупрофен.

Показано, что период полувыведения циклоспорина повышался при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, могут развиться синергичные/аддитивные эффекты. По этим причинам не рекомендуется комбинированное применение циклоспорина и такролимуса при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.

Взаимодействие с пищей

Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP3A4.

Потенциальное взаимодействие

Вещества, ингибирующие систему цитохрома Р450 3A

На основе результатов исследований in vitro следующие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, порэтидрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицин и верапамил.

Вещества, индуцирующие систему цитохрома Р450 3A

Карбамазепин, метамизол и изониазид индуцируют цитохром Р450 3A.

Ингибирование такролимусом метаболизма других веществ, опосредованного системой цитохрома Р450 3A.

Так как такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделить мерам по защите от беременности.

В щелочной среде такролимус не стабилен. Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий Прографа (5 мг/мл), с другими ЛС, которые существенно подщелачивают раствор (например ацикловир и ганцикловир).

Особые указания при приеме
В ходе первоначального периода после проведения трансплантации необходимо осуществлять рутинный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический и офтальмологический статус, уровни глюкозы в крови натощак, электролиты (особенно калий), функция печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определения белков в плазме крови.

Как и при применении других иммуносупрессивных препаратов, вследствие потенциального риска развития злокачественных изменений на коже следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Програф, капсулы по 0,5; 1 и 5 мг

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (PVC). Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорид.

Такролимус может вызвать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны водить автомобиль или работать с механизмами. Это воздействие может усиливаться при одновременном приеме Прографа с алкоголем.

Условия хранения
В сухом месте, при температуре не выше 25 °C.

Срок годности
36 мес.