Развлекательный портал ROBIK.net

Описание фармакологического действия
Образует поперечные связи одинарной и двойной цепей ДНК, нарушает ее матричную функцию и подавляет биосинтез нуклеиновых кислот, вызывая гибель клетки; влияет на иммунную систему, вызывает регрессию первичных опухолей и метастазов.

Показания к применению
Злокачественные опухоли яичка, рак яичников, плоскоклеточный рак головы и шеи, шейки матки, эндометрия, мочевого пузыря, хорионэпителиома матки, остеогенная саркома, саркомы мягких тканей, рак пищевода, желудка, кишечника, легкого, почки, кожи, предстательной железы, опухоли слюнных желез, тимома, феохромоцитома, опухоль Вильмса, саркома Юинга, нейробластома, меланома; метастатические асциты. В сочетании с лучевой терапией возможно применение при раке легкого, молочной железы, шейки матки и др.

Форма выпуска
концентрат для приготовления раствора для инфузий 0.5 мг/мл; флакон (флакончик) темного стекла 20 мл коробка (коробочка) 1;

концентрат для приготовления раствора для инфузий 0.5 мг/мл; флакон (флакончик) темного стекла 100 мл коробка (коробочка) 1;

концентрат для приготовления раствора для инфузий 0.5 мг/мл; флакон (флакончик) темного стекла 50 мл коробка (коробочка) 1;

Фармакодинамика
Бифункционально алкилирует нити ДНК, подавляет биосинтез нуклеиновых кислот, вызывает гибель клеток. Не обладает специфичностью в отношении клеточного цикла, действует в фазе G0. Двухступенчато превращается в активную форму.

На первом этапе тормозит синтез ДНК, РНК и белка, а на втором образует метаболические продукты, действующие только на синтез ДНК.

Комплексы платины с цис-расположением атомов галогенов могут образовывать устойчивые хелаты с пуриновыми и пиримидиновыми компонентами молекулы нуклеиновых кислот и таким путем формировать связи внутри одной нити или параллельных нитей двойной спирали ДНК.

Блокирование нитей ДНК сохраняется в течение нескольких дней после введения цисплатина.

Способность вызывать регрессию первичных опухолей и метастазов отчасти обусловлена и влиянием на иммунную систему организма.

При длительном применении возможно проявление отдаленного эффекта — развитие вторичных злокачественных опухолей (включая острый лейкоз).

Фармакокинетика
Биотрансформируется в печени путем быстрого неферментативного превращения с образованием ряда неактивных метаболитов. Высвобождаемая платина (90%) связывается с белками крови (альбуминами, трансферрином, гамма-глобулином) во время экскреторной фазы, а также с клеточными элементами плазмы, в т.ч. с эритроцитами. Цитотоксический эффект присущ только свободной фракции (2–5% от дозы введенного препарата). T1/2 комплексообразования цисплатина с протеинами в условиях тканевых культур составляет менее 3 ч.

Высокие концентрации платины определяются в предстательной железе, более низкие — в мочевом пузыре, мышцах, яичке, поджелудочной железе, селезенке и наиболее низкие — в надпочечниках, сердце, легких, кишечнике, вилочковой железе, матке, костях, мозге (поскольку в небольшом количестве проходит через ГЭБ, концентрация цисплатина при интракраниальных опухолях значительно ниже, чем концентрация в других опухолевых тканях).

Высвобождаемая платина обнаруживается в тканях после введения в течение 180 дней и более, причем концентрации платины в опухолевой ткани несколько ниже, чем в органе, где располагается опухоль, и могут быть разными у одного и того же больного в различных очагах метастазирования. Быстро депонируется, преимущественно в печени (при метастатическом поражении печени сродство платины значительно выше) и почках.

После в/в болюсного введения кривая снижения концентрации цисплатина в плазме носит двухфазный характер с T1/2альфа — 25–49 мин и T1/2бета 58–73 ч (при анурии — 240 ч). Не связанная с белком цитостатически активная форма препарата имеет следующие значения: Т1/2 — 8–30 мин для быстрой фазы и 40–48 мин — для медленной фазы. После введения дозы 100 мг/м2 соотношение между цисплатином и общей свободной (ультрафильтрующейся) платиной в плазме крови составляет 0,5–1,1.

Экскретируется преимущественно почками (в незначительных количествах с желчью и фекалиями): с мочой выводится 10–40% вводимой дозы в течение 24 ч (при болюсном введении цисплатина в дозе 40–140 мг/м2 в течение суток), 35–51% — при введении цисплатина в виде 2–3 ч инфузии или 6–8 ч инфузии в дозе 40–100 мг/м2 в течение 5 дней, 14–30% — при введении цисплатина в дозах 20, 30, 40 мг/м2. Большая часть дозы, выделяющейся с мочой в течение 1 ч, представляет собой неизменный цисплатин.

Почечный клиренс цисплатина превосходит клиренс креатинина и составляет 62 и 50 мл/мин/м2 при введении цисплатина в дозе 100 мг/м2 в виде 2 ч или 6–7 ч инфузии. При продолжительном курсе химиотерапии и назначении высоких доз кумулирует.

При нарушениях функции почек и у людей пожилого возраста (вероятно снижение почечной фильтрации) необходимы корректировка режима дозирования и снижение дозы, т.к. возможна кумуляция и увеличение времени воздействия на костный мозг.

При проведении диализа в течение 3 ч после введения цисплатин удаляется из крови.

Использование во время беременности
Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказания к применению
Гиперчувствительность (в т.ч. к другим препаратам, содержащим платину), нарушение функции почек и слуха, миелосупрессия.

Побочные действия
Тошнота, рвота, нефрит, лейкопения, тромбоцитопения, снижение слуха, полиневриты, дерматит.

Способ применения и дозы
В/в капельно. Вводят по 30 мг/м2 1 раз в неделю или по 60–150 мг/м2 каждые 3–5 нед, или по 20 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней с повторением каждые 4 нед, или по 50 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждые 4 нед. Возможно ежедневное в/в введение до 100 мг в сочетании с облучением. При внутриплевральном и внутрибрюшинном введении, после эвакуации асцита или плеврита используют дозы от 40 до 100 мг. Внутриполостное введение не требует большого разведения препарата.

Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, неврит, выраженная депрессия костного мозга, головокружение, почечная, печеночная недостаточность, глухота, нарушение зрения (включая отслойку сетчатки), кровотечения.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия, введение противорвотных препаратов: антагонисты серотонина — ондансетрон, метоклопрамид в/в в высоких дозах или кортикостероиды (введение цисплатина следует прекратить).

Взаимодействия с другими препаратами
Фармацевтически несовместим с солями алюминия (при взаимодействии наблюдается образование осадка, приводящего к снижению эффективности).

Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации.

Усиливает (взаимно) нефротоксичность блеомицина, аминогликозидов, цефалоспоринов и др., а также эффекты других препаратов, оказывающих нефротоксическое, нейротоксическое и миелосупрессивное действие.

Снижает терапевтическую концентрацию антиконвульсантов в плазме. Возможна маскировка ототоксического действия (шум в ушах и головокружение) при одновременном применении с антигистаминными препаратами, локсапином, меклозином, фенотиазинами, тиоксантенами и др. Повышая концентрацию мочевой кислоты, снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних).

Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии. Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия могут потенцировать нейтропению, тромбоцитопению.

Совместим в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Маннит уменьшает выведение с мочой, при совместном применении с диуретическими препаратами (фуросемидом и др.) увеличивается риск повреждения почечных канальцев.

Меры предосторожности при приеме
Необходим еженедельный контроль клеточного состава крови, периодическая проверка функции почек и печени, регулярное неврологическое и аудиометрическое обследование. Повторные дозы препарата не следует назначать до подтверждения нормальных пределов остроты слуха.

Повторные курсы не проводят, если креатинин сыворотки менее 1,5 мг/100 мл или не нормализовался клеточный состав крови (тромбоциты до >100000/мм3, лейкоциты до > 4000/мм3).

При приготовлении и введении раствора необходимо исключить контакт с инструментами (иглы, системы), содержащими алюминий (реакция с выпадением осадка и потерей активности).

Особые указания при приеме
При проведении реакции Кумбса наблюдается положительный результат. Необходимо строго рассчитывать суточную и курсовую дозу (особенно при непрерывном в/в введении).

Не следует вводить с помощью инфузионных комплектов, содержащих алюминиевые части. Раствор для в/в введения готовят, растворяя содержимое флакона, содержащего 10 мг или 50 мг лиофилизированного порошка, в стерильной воде для инъекций объемом 10 мл или 50 мл (до концентрации не выше 1 мг/мл). В дальнейшем разбавляют в 0,9% растворе натрия хлорида или 0,9% растворе натрия хлорида, разбавленного 5% раствором глюкозы в 2–3 раза (раствор должен содержать не менее 0,3% натрия хлорида, обеспечивающего стабильность препарата в растворе).

Приготовленный раствор устойчив при температуре 27 °C в течение 20 ч, раствор, оставшийся во флаконе после взятия части препарата, стабилен 28 дней в темном месте или в течение 7 дней при дневном свете.

Условия хранения
Список А.: При температуре не выше 25 °C (не замораживать).

Срок годности
24 мес.