Развлекательный портал ROBIK.net

Описание фармакологического действия
Противогрибковый препарат. Позаконазол ингибирует фермент ланостерол 14α-деметилазу (СYP51), который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола, основного компонента цитоплазматической мембраны грибов. Вследствие этого позаконазол отличается широким спектром противогрибкового действия. Активен против возбудителей дрожжевых и плесневых микозов, включая штаммы, резистентные к другим противогрибковым препаратам.

Показания к применению
Профилактика инвазивных грибковых инфекций при снижении иммунитета и повышенном риске развития таких инфекций, например, у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии, а также у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммуносупрессоров.

Лечение инвазивных грибковых инфекций:

— инвазивный кандидоз или кандидоз пищевода, рефрактерные к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств;

— инвазивный аспергиллез, рефрактерный к амфотерицину В или итраконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств;

— зигомикоз (мукормикоз), криптококкоз, рефрактерные к другим противогрибковым лекарственным средствам, или при их непереносимости;

— фузариоз, рефрактерный к амфотерицину В, или при его непереносимости;

— хромомикоз и мицетома, рефрактерные к итраконазолу, или при его непереносимости;

— кокцидиоидоз, рефрактерный к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств.

Рефрактерностью считается прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения состояния пациента после лечения в течение 7 дней (при кандидемии - в течение 3 дней, при кандидозе пищевода - в течение 14 дней, при других формах инвазивного кандидоза - 7 дней).

Лечение орофарингеального кандидоза - терапия первой линии у пациентов с заболеванием тяжелой степени или со сниженным иммунитетом, у которых не ожидается существенного эффекта от применения препаратов местного действия.

Форма выпуска
суспензія для прийому всередину 40 мг / мл; флакон (флакончик) темного скла 105 мл з дозировочной ложкою (ложечкою), пачка картонна 1;

Фармакодинамика
Протигрибковий препарат. Позаконазол інгібує фермент ланостерол 14α-деметілазу (СYP51), який каталізує важливий етап біосинтезу ергостеролу, основного компонента цитоплазматичної мембрани грибів. Внаслідок цього позаконазол відрізняється широким спектром протигрибкової дії. Активний проти збудників дріжджових і цвілевих мікозів, включаючи штами, резистентні до інших протигрибкових препаратів.

Позаконазол активний відносно грибів роду Candida (т.ч. штамів Candida albicans, резистентних до флуконазолу, ітраконазолу і вориконазолу, Candida glabrata та Candida kruseiy, резистентних або менш чутливих до флуконазолу, Candida lusitaniae, резистентних або менш чутливих до амфотерицину В), Aspergillus spp. (т.ч. ізолятів Aspergillus spp., резистентних до флуконазолу, вориконазолу, ітраконазолу і амфотерицину В). Позаконазол, на відміну від інших азольних протигрибкових препаратів, активний відносно збудників зігомікоза (Absida spp., Mucor spp., Rhizopus spp., Rhizomucor spp.).
В експериментах in vitro і в клінічних дослідженнях позаконазол продемонстрував активність проти таких мікроорганізмів: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus ustus, Aspergillus ochraceus), Candida spp. (Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp., Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Rhizopus spp.

В експериментах in vitro позаконазол продемонстрував активність також проти таких мікроорганізмів: Candida spp. (Candida dubliniensis, Candida famata, Candida guiltiermondii, Candida lusitaniae, Candida kefyr, Candida rugosa, Candida tropicalis, Candida zeylanoides, Candida inconspicua, Candida lipolytica, Candida norvegensis, Candida pseudotropicalis), Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowiali polytica, Pichia spp., Trichosporon spp., Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Paracoccidioides brasiliensis, Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis, Absida spp., Apophysomyces spp., Bipolaris spp., Curvularia spp., Microsporum spp ., Paecilomyces spp., Penicillium spp., Trichophyton spp. Однак у клінічних дослідженнях ефективність і безпеку позаконазол при лікуванні інфекцій, викликаних цими мікроорганізмами, не вивчені.

У лабораторних умовах не вдалося отримати штамів Candida albicans, стійких до позаконазол. Спонтанно мутовані лабораторні штами Aspergillus fumigatus, що показали зниження чутливості до позаконазол, зустрічалися з частотою від 1х10-8 до 1x10-9. Клінічні ізоляти Candida albicans і Aspergillus fumigatus зі зниженою чутливістю до позаконазол зустрічаються рідко. У цих рідкісних випадках не встановлено виразною залежності між зниженою чутливістю до позаконазол і його клінічної неефективністю. Відомі випадки клінічної ефективності позаконазол при мікозах, обумовлених стійкими до азольних протигрибкових препаратів або амфотерицину В збудниками, проти яких позаконазол був активний in vitro. Критерії клінічного значення чутливості in vitro якихось грибів до позаконазол не встановлені.

При дослідженні комбінацій позаконазол з каспофунгіном або амфотерицином В in vitro і in vivo не було або майже не було виявлено антагонізму протигрибкових препаратів, в деяких випадках відзначали адитивний ефект. Клінічне значення результатів цих досліджень не визначено.

Фармакокинетика
Всмоктування

Тривалість абсорбції позаконазол складає, в середньому, від 3 до 5 год. Позаконазол відрізняється лінійною фармакокінетикою при одноразовому або багаторазовому прийомі в дозах до 800 мг. При використанні позаконазол в дозах більше 800 мг / сут збільшення фармакокінетичних показників не відбувається. Зміна рН шлункового вмісту не впливає на абсорбцію позаконазол.

Роздільна прийому добової дози позаконазол (по 400 мг 2 рази / добу) призводить до збільшення фармакокінетичних показників на 184% в порівнянні з одноразовим прийомом 800 мг.

У порівнянні з прийомом натщесерце, AUC позаконазол при прийомі з нежирної їжею або харчовими добавками (14 г жиру) збільшується приблизно в 2.6 рази, а при прийомі з жирною їжею (приблизно 50 г жиру) - в 4 рази.

Розподіл

Позаконазол відрізняється великою Vd (1114 л), що свідчить про поширене проникнення препарату в тканини. Понад 98% препарату звязується з білками, переважно з альбуміном плазми крові.

Рівноважний стан досягається через 7-10 днів багаторазового застосування препарату.

Метаболізм

Позаконазол не утворює активних циркулюючих метаболітів, і малоймовірно, що його концентрація змінюється під дією інгібіторів ізоферментів P450. З числа циркулюючих метаболітів основну масу складають глюкуронідні конюгати позаконазол і невелика частка окислених (через P450) метаболітів.

Виведення

Виведення метаболітів через нирки та через кишечник становить приблизно 17% від введеної дози.

Позаконазол повільно виводиться з організму, середній T1 / 2 складає 35 год (від 20 до 66 год), а загальний кліренс - 32 л / год. Препарат виводиться переважно через кишечник (77%), при цьому основна частина (66%) припадає на активну речовину. Нирковий кліренс складає незначну частину елімінації - приблизно 14% (активна речовина становить менше 0.2%).

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Після застосування позаконазол у добовій дозі 800 мг, розділеної на кілька прийомів, концентрація препарату в плазмі у хворих віком 8-17 років була порівнянна з цим показником у пацієнтів віком 18-64 років (у середньому, 776 нг / мл і 817 нг / мл, відповідно). Фармакокінетичних даних для дітей молодше 8 років не є.

У літніх людей (старше 65 років) відзначено збільшення C Max на 26% і AUC на 29% в порівнянні з людьми у віці 18-45 років. Однак у клінічних дослідженнях показники безпеки позаконазол у людей молодого та похилого віку були подібними. Тому коригування дози залежно від віку не потрібна.
Фармакокінетика позаконазол у чоловіків і жінок не розрізняється. Немає необхідності в зміні дози препарату залежно від статі.

Відзначено невелике (на 16%) зниження AUC і Cmax позаконазол в осіб негроїдної раси. Коригування дози залежно від расової приналежності не потрібно.

При одноразовому застосуванні позаконазол ниркова недостатність легкого та середнього ступеня тяжкості (n = 18, КК> 20 мл / хв / 1,73 м2) не чинила впливу на фармакокінетику препарату, тому коригування дози у цієї категорії пацієнтів не потрібно. У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (n = 6, КК <20 мл / хв / 1,73 м2) AUC позаконазол сильно варіювала (коефіцієнт варіації 96%) у порівнянні з іншими пацієнтами з нирковою недостатністю (коефіцієнт варіації <40%).

Однак, оскільки нирковий кліренс позаконазол незначний, малоймовірно, що ниркова недостатність важкого ступеня впливає на фармакокінетику препарату, тому коригування дози не потрібна і в цьому випадку.

У хворих з печінковою недостатністю відзначено збільшення T1 / 2 (26.6 год, 35.3 год і 46.1 год - для легкої, помірного та тяжкого ступеня печінкової недостатності по Чайлд-Пью відповідно), у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки (22.1 год). Зважаючи на обмеженість фармакокінетичних даних рекомендації щодо коригування дози у пацієнтів з печінковою недостатністю не розроблені.

Использование во время беременности
Інформації про застосування позаконазол у вагітних жінок недостатньо. У дослідженнях на тваринах виявлено токсичну дію препарату на плід. Потенційний ризик для людини невідомий.

Жінкам репродуктивного віку рекомендується застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування позаконазол.

Використання позаконазол під час вагітності протипоказано, за винятком випадків, коли потенційна користь для матері перевищує ризик для плода.

Позаконазол виділяється з молоком у лактуючих щурів. Екскреція позаконазол з грудним молоком у людей не вивчена. При призначенні позаконазол грудне вигодовування слід припинити.

Противопоказания к применению
- Спільне застосування з алкалоїдами ріжків (у звязку з ризиком підвищення концентрації алкалоїдів ріжків в крові і розвитку ерготизму);

- Спільне застосування з субстратами ізоферменту CYP3A4 терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом, галофантрина або хінідином (у звязку з ризиком підвищення концентрації даних препаратів в крові, подальшого подовження інтервалу QTс і, в окремих випадках, розвитку шлуночкової тахікардії типу "пірует";

- Спільне застосування з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази симвастатином, ловастатином і аторвастатином (у звязку з ризиком підвищення концентрації даних препаратів в крові і розвитку рабдоміолізу);

—підвищена чутливість до якого-небудь з компонентів препарату.

З обережністю слід призначати препарат при підвищеній чутливості до інших азольних сполук в анамнезі, при тяжкому порушенні функції печінки, природженому або придбаному подовженні інтервалу QTc, при кардіоміопатії, особливо в поєднанні з серцевою недостатністю, синусової брадикардії, діагностованих симптоматичних аритміях, при спільному прийомі з лікарськими засобами, що подовжують інтервал QTc (крім перелічених у розділі "Протипоказання"), у звязку з підвищеним ризиком розвитку порушень серцевого ритму.

Побочные действия
Нижче приведені всі повязані з лікуванням небажані явища, зареєстровані в дослідженнях, що включали 2400 пацієнтів; з них 172 пацієнта отримували позаконазол не менше 6 міс, а 58 пацієнтів отримували позаконазол не менше 12 міс.

Найчастішими небажаними явищами були нудота (6%) і головний біль (6%).

Серйозні небажані явища, зареєстровані (з частотою 1% кожне) у пацієнтів з інвазивними мікозами, включали зміна концентрації інших лікарських засобів, підвищення печінкових ферментів, нудоту, висип і блювоту.

Серйозні небажані явища, зареєстровані (з частотою 1% кожне) у пацієнтів, які отримували позаконазол з метою профілактики інвазивних мікозів, включали гіпербілірубінемію, підвищення печінкових ферментів, пошкодження гепатоцитів, нудоту і блювоту.

Зареєстрований одиничний випадок розвитку шлуночкової тахікардії типу "пірует" у пацієнта, що знаходився у важкому стані і мав множинні фактори ризику, які в сукупності могли привести до даного ускладнення, такі як аритмія, недавнє проведення кардіотоксичні хіміотерапії, гіпокаліємія та гіпомагніємія в анамнезі.

Рідкісні випадки розвитку гемолітико-уремічного синдрому та тромботичної тромбоцитопенічної пурпури були відзначені, головним чином, у пацієнтів, які додатково до лікування основного захворювання отримували циклоспорин або такролімус з метою профілактики відторгнення трансплантата.

Побічні ефекти позаконазол класифіковані за частотою: часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, але <1/100), рідко (> 1/10 000, але <1/1000) і спаданням тяжкості в межах кожної частотної групи.

З боку системи кровотворення: часто - нейтропенія; нечасто - тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, еозинофілія, лімфаденопатія; рідко - гемолітико-уремічний синдром, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, панцитопенія, порушення згортання крові, кровотечі (неуточнені).

З боку імунної системи: нечасто - алергічні реакції; рідко - синдром Стівенса-Джонсона, реакції підвищеної чутливості.

З боку ендокринної системи: рідко - надниркова недостатність, зниження рівня гонадотропінів.

З боку ЦНС: часто - парестезія, запаморочення, сонливість, головний біль; нечасто - судоми, невропатія, гіпестезія, тремор; рідко - психоз, депресія, непритомність, енцефалопатія, периферична невропатія.

З боку органа зору: нечасто - розпливчастий зір; рідко - диплопія, скотома.

З боку органа слуху: рідко - порушення слуху.

З боку серцево-судинної системи: нечасто - подовження інтервалу QTc / QT, відхилення в ЕКГ, серцебиття, підвищення або зниження артеріального тиску; рідко - шлуночкова тахікардія (у т.ч. типу "пірует"), раптова смерть, зупинка серця і дихання, серцева недостатність, інфаркт міокарда, порушення мозкового кровообігу, тромбоемболія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен (неуточнений).

З боку дихальної системи: рідко - легенева гіпертензія, інтерстиціальна пневмонія, пневмоніт.

З боку травної системи: часто - анорексія, блювота, нудота, біль у животі, діарея, диспепсія, метеоризм, сухість у роті, здуття живота, підвищення функціональних показників печінки (включаючи АЛТ, ACT, білірубін, ЛФ, ГГТ); нечасто - виразка слизової оболонки ротової порожнини, панкреатит, пошкодження гепатоцитів; рідко - шлунково-кишкова кровотеча, непрохідність кишечника, печінкова недостатність, холестатичний гепатит, холестаз, гепатоспленомегалія, болючість печінки, астеріксіс (печінковий тремор), важке ураження печінки з летальним результатом.

Дерматологічні реакції: часто - висип; нечасто - алопеція; рідко - везикулярна висип.

З боку кістково-мязової системи: нечасто - біль у спині.

З боку сечовидільної системи: нечасто - ниркова недостатність (в т.ч. гостра), підвищення рівня креатиніну в крові; рідко - інтерстиціальний нефрит, нирково-канальцевий ацидоз.

З боку статевої системи: нечасто - порушення менструального циклу; рідко - біль у молочній залозі.

З боку лабораторних показників: нечасто - зміна сироваткових концентрацій інших лікарських засобів.

Інші: часто - лихоманка, астенія, втома, порушення електролітного балансу; нечасто - гіперглікемія, набряк, слабкість, біль, озноб, нездужання; рідко - набряк язика, набряк обличчя.

Способ применения и дозы
Препарат слід приймати внутрішньо під час їжі. Пацієнти, які не можуть суміщати прийом препарату зі звичайною їжею, для поліпшення всмоктування позаконазол повинні приймати препарат одночасно з прийомом рідких харчових добавок. Перед вживанням суспензію необхідно ретельно збовтати.

Для профілактики інвазивних грибкових інфекцій препарат призначають по 200 мг (5 мл) 3 рази / добу. Тривалість профілактичного лікування залежить від тривалості нейтропенії у гематологічних хворих або вираженості імуносупресії у реципієнтів трансплантатів кровотворних стовбурних клітин. Пацієнтам з гострим мієлоїдний лейкоз або мієлодиспластичним синдромом профілактичне лікування Ноксафілом слід починати за кілька днів до очікуваного початку нейтропенії та продовжувати протягом 7 днів після збільшення кількості нейтрофілів до рівня більш 500 / мл.

Для лікування інвазивних грибкових інфекцій, рефрактерних до інших протигрибкових лікарських засобів, або при непереносимості інших протигрибкових лікарських засобів призначають по 400 мг (10 мл) 2 рази / добу. Пацієнтам, які не можуть приймати препарат з їжею або харчовими добавками, рекомендується приймати Ноксафіл по 200 мг (5 мл) 4 рази / добу. Тривалість терапії залежить від тяжкості основного захворювання пацієнта, вираженості імунодефіциту та ефективності проведеного лікування.

Для лікування орофарингеального кандидозу призначають по 200 мг (5 мл) 1 раз / добу - у перший день лікування (вступна доза), потім по 100 мг (2.5 мл) 1 раз / добу протягом наступних 13 днів.

Для лікування орофарингеального кандидозу, рефрактерного до ітраконазолу та / або флуконазолу призначають по 400 мг (10 мл) 2 рази / добу. Тривалість терапії залежить від тяжкості основного захворювання пацієнта і ефективності проведеного лікування.

Збільшення дози Ноксафіл більше 800 мг / добу не приводить до підвищення ефективності лікування.

При порушенні функції нирок не відмічається змін фармакокінетичних показників, тому корекції дози при порушенні функції нирок не потрібно.

При порушенні функції печінки відповідні фармакокінетичні дані обмежені, тому рекомендації щодо корекції дози у даної групи пацієнтів не вироблені. У невеликої кількості пацієнтів зі зниженою функцією печінки спостерігалося збільшення T1 / 2 позаконазол.

Передозировка
У пацієнтів, які отримували позаконазол в дозах до 1600 мг / добу, не виявляли додаткових небажаних явищ в порівнянні з тими, хто отримував більш низькі дози. Випадкове передозування була зареєстрована в одного пацієнта, який приймав препарат по 1200 мг 2 рази / добу протягом 3 днів. Небажаних явищ, повязаних з передозуванням, у даного пацієнта відзначено не було.

Позаконазол не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Взаимодействия с другими препаратами
Позаконазол метаболізується шляхом глюкуронірованія УДФ (ферментативна реакція II фази) і є субстратом для виведення р-глікопротеїном in vitro. Таким чином, інгібітори (наприклад, верапаміл, циклоспорин, хінідин, кларитроміцин, еритроміцин) або індуктори (наприклад, рифампіцин, рифабутин, певні протисудомні препарати) цього метаболічного шляху можуть підвищувати або знижувати, відповідно, концентрацію позаконазол в плазмі.

Ефавіренз (400 мг 1 раз / добу) знижує Cmax в плазмі та AUC для позаконазол на 45% і 50% відповідно. Слід уникати спільного застосування позаконазол і ефавіренцу, якщо переваги такого застосування не перевищують його ризику для даного пацієнта.

Рифабутин (300 мг 1 раз / добу) знижує Cmax і AUC для позаконазол на 57% і 51%, відповідно. Слід уникати спільного застосування позаконазол і рифабутину або схожих індукторів (наприклад, рифампіцину), якщо переваги спільного застосування не перевищують його ризику для даного пацієнта.

Фенітоїн (200 мг 1 раз / добу) знижує C Max і AUC для позаконазол на 41% і 50%, відповідно. Слід уникати спільного застосування позаконазол і фенітоїну або східних індукторів (наприклад, карбамазепіну, фенобарбіталу, примідону), якщо переваги спільного застосування не перевищують його ризику для даного пацієнта.

Концентрація позаконазол в плазмі (Cmax і AUC) може знижуватися на 39%, якщо позаконазол вводиться спільно з циметидином (400 мг 2 рази / добу). Ефект повязаний із зменшенням абсорбції, ймовірно, вторинної до зниження кислотності шлункового соку. Слід уникати спільного застосування позаконазол та циметидину, якщо переваги спільного застосування не перевищують його ризику для даного пацієнта. Вплив інших блокаторів гістамінових Н2-рецепторів або інгібіторів протоновой помпи, здатних знижувати кислотність шлункового соку протягом декількох годин, на рівень позаконазол в плазмі не вивчено, однак через ймовірного зниження біодоступності позаконазол слід, по можливості, уникати його сумісного застосування з цими препаратами.

Позаконазол є інгібітором CYP3A4. Введення позаконазол в дозі 200 мг 1 раз / сут підвищує вміст (AUC) мідазоламу - субстрату CYP3A4 - на 83% після його в / в введення. Слід дотримуватися обережності при спільному призначенні позаконазол і субстратів ізоферменту CYP3A4, що вводяться в / в, при цьому може знадобитися зниження дози субстратів ізоферменту CYP3A4. Вплив позаконазол на концентрацію субстратів ізоферменту CYP3A4 в плазмі при їх пероральному прийомі не вивчено, але можна очікувати, що воно буде набагато більш виражено, ніж при в / у введенні субстратів.

Якщо позаконазол застосовують спільно з пероральними субстратами ізоферменту CYP3A4, які при підвищенні концентрації в плазмі можуть викликати серйозні небажані явища, то слід ретельно контролювати рівень субстратів ізоферменту CYP3A4 в крові і відслідковувати можливий розвиток небажаних явищ і, при необхідності, знижувати їх дозу.

Спільне застосування терфенадину, астемізолу, цизаприду, пімозиду, галофантрина або хінідину з позаконазол протипоказано, тому може призвести до підвищення концентрації цих препаратів у плазмі, з подальшим подовженням інтервалу QT і, в окремих випадках, розвитком шлуночкової тахікардії типу "пірует".

Позаконазол може підвищувати концентрацію в крові алкалоїдів ріжків (ерготаміну і дигідроерготаміну), що може призвести до отруєння - ерготизм. Спільне застосування алкалоїдів ріжків і позаконазол протипоказано.

Позаконазол може істотно підвищувати концентрацію в крові інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (наприклад, симвастатин, ловастатин і аторвастатин), що метаболізуються ізоферментом CYP3A4. Під час лікування позаконазол прийом інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази повинен бути припинений, оскільки підвищення концентрації цих речовин у крові асоціюється з розвитком рабдоміолізу.

Позаконазол може підвищувати концентрацію в крові алкалоїдів барвінку (наприклад, вінкристину і вінбластину), що може викликати нейротоксичні реакції. Тому слід уникати спільного застосування позаконазол і алкалоїдів барвінку, якщо переваги комбінованої терапії не перевищують її ризику для даного пацієнта. При необхідності спільного застосування цих препаратів рекомендується коригувати дозу алкалоїду барвінку.

Позаконазол підвищує C Max і AUC рифабутину на 31% і 72%, відповідно. Слід уникати спільного застосування позаконазол і рифабутину, якщо переваги комбінованої терапії не перевищують її ризику для даного пацієнта. При спільному застосуванні цих препаратів рекомендується ретельно контролювати формулу крові та наявність побічних ефектів, повязаних з підвищеною концентрацією рифабутину (наприклад, увеїту).

У пацієнтів, які перенесли пересадку серця і приймаючих стабільну дозу циклоспорину, позаконазол в дозі 200 мг 1 раз / сут підвищує концентрацію циклоспорину в крові, що вимагає зниження дозування. У дослідженнях з клінічної ефективності були зареєстровані випадки розвитку серйозних побічних ефектів, викликаних підвищенням концентрації циклоспорину в крові, включаючи нефротоксичні реакції і один випадок розвитку фатальною лейкоенцефалопатії. Рекомендується контролювати рівень циклоспорину в крові перед початком лікування позаконазол, під час лікування і після його закінчення, адаптуючи, при необхідності, дозу циклоспорину.

Позаконазол підвищує C Max і AUC такролімусу (разова доза - 50 мкг / кг маси тіла) на 121% і 358%, відповідно. У дослідженнях з клінічної ефективності були зареєстровані випадки розвитку клінічно значущої лікарської взаємодії, що зажадали госпіталізації та / або припинення прийому позаконазол. При призначенні позаконазол пацієнтам, які приймають такролімус, доза останнього повинна бути знижена (наприклад, до 1/3 від поточної дози). Після початку спільного застосування препаратів і після закінчення застосування позаконазол слід ретельно контролювати рівень такролімусу в крові і, при необхідності, коригувати його дозу.

У здорових добровольців застосування позаконазол (400 мг 2 рази / добу протягом 16 днів) підвищує Cmax і AUC сиролімусу (2 мг 1 раз / добу) в середньому в 6.7 рази і 8.9 разів відповідно. При призначенні лікування позаконазол пацієнтам, які приймають сиролімус, доза останнього повинна бути зменшена (наприклад, до 1/10 від прийнятої дози). При цьому необхідно часто моніторувати концентрацію сиролімусу в крові. Рекомендується контролювати рівень сиролімусу в крові перед початком лікування позаконазол, під час лікування і після його закінчення, коректуючи, при необхідності, дозу сиролімусу.

Клінічні дослідження показали відсутність клінічно значущої взаємодії зидовудину, ламівудину, ритонавіру і індинавіру з позаконазол, у звязку з чим корекції їхнього режиму дозування не потрібна.

Антиретровірусні препарати (ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази) є субстратами ізоферменту CYP3A4, можна очікувати, що позаконазол підвищує вміст цих антиретровірусних препаратів у крові. Пацієнти, які приймають дані препарати спільно з позаконазол, повинні перебувати під ретельним клінічним наглядом для виявлення можливих токсичних реакцій.

Оскільки інгібітори ВІЛ-протеази є субстратами ізоферменту CYP3A4, можна очікувати, що позаконазол підвищує вміст цих антиретровірусних препаратів у крові. У здорових добровольців застосування позаконазол (400 мг 2 рази / добу протягом 7 днів) підвищує Cmax і AUC атазанавіру (300 мг 1 раз / добу протягом 7 днів) в середньому в 2.6 рази і в 3.7 рази відповідно.

Застосування позаконазол у здорових добровольців (400 мг 2 рази / добу напротязі 7 днів) підвіщує Cmax и AUC атазанавіру в меншій мірі при спільному прізначенні з рітонавіром (300 мг атазанавіру + 100 мг рітонавіру 1 раз / добу течение 7 днів) - у середньому в 1.5 разї и в 2.5 рази відповідно. Пацієнти, які приймають дані препарати спільно з позаконазол, повинні перебувати під ретельним клінічним наглядом для виявлення можливих токсичних реакцій.

Застосування позаконазол в дозі 200 мг 2 рази / добу протягом 7 днів підвищує Cmax і AUC мідазоламу (400 мкг в / в 1 раз / добу) в середньому в 1.3 рази і в 4.6 рази відповідно.

Застосування позаконазол в дозі 400 мг 2 рази / добу протягом 7 днів підвищує Cmax і AUC мідазоламу (при його в / в введенні) в 1.6 рази і в 6.2 рази відповідно. Обидва режиму дозування позаконазол збільшують Cmax і AUC мідазоламу, застосовуваного всередину в дозі 2 мг 1 раз / добу, в 2.2 рази і в 4.5 рази відповідно. Крім того, застосування позаконазол в дозах 200 мг і 400 мг збільшує T1 / 2 мідазоламу приблизно з 3-4 год до 8-10 год при спільному застосуванні.

Слід дотримуватися обережності при призначенні бензодіазепінів, які метаболізуються ізоферментом CYP3A4, пацієнтам, які отримують позаконазол.

При спільному застосуванні з позаконазол рекомендується часто контролювати наявність побічних і токсичних реакцій, повязаних з дією блокаторів кальцієвих каналів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (наприклад, дилтіазем, верапаміл, ніфедипін, нізолдіпін) і, при необхідності, коригувати дозу цих препаратів.

Запровадження інших азолів супроводжується підвищенням вмісту дигоксину. Тому позаконазол може також підвищувати концентрацію дигоксину в крові, у звязку з чим, слід контролювати його рівень при спільному введенні з позаконазол і по закінченні поєднаної терапії.

У деяких здорових добровольців при спільному застосуванні гліпізиду та позаконазол відзначено зниження концентрації глюкози. Рекомендується контролювати рівень глюкози в крові у хворих на цукровий діабет, які отримують препарати сульфонілсечовини та позаконазол.

Особые указания при приеме
Лікування повинен починати лікар, який має досвід лікування системних грибкових інфекцій.

До початку лікування необхідно отримати у пацієнта матеріал для проведення мікробіологічного та інших лабораторних досліджень з метою виявлення збудника захворювання. Лікування можна починати, не чекаючи отримання результатів цих досліджень, однак після їх отримання при необхідності слід провести корекцію протигрибкової терапії, якщо це необхідно.

Не мається інформації про перехресної чутливості між позаконазол та іншими протигрибковими азольними сполуками. Слід дотримуватися обережності при призначенні Ноксафіл пацієнтам з підвищеною чутливістю до інших азолів.

При лікуванні позаконазол були зареєстровані повідомлення про зміну функції печінки (наприклад, від слабкого до помірного підвищення рівня АЛТ, ACT, ЩФ і загального білірубіну в сироватці крові) під час лікування позаконазол. Ці реакції спостерігали, головним чином, у пацієнтів з тяжкими фоновими захворюваннями (наприклад, онкогематологічними), і вони не були підставою для припинення терапії.

Підвищення показників функціональних печінкових тестів було оборотним і завершилося після припинення терапії, а в деяких випадках спостерігали нормалізацію функціональних показників до припинення терапії. У рідкісних випадках розвивалися тяжкі реакції з боку печінки з летальним результатом. Необхідно дотримуватися обережності при призначенні позаконазол пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки. У таких пацієнтів подовження періоду напіввиведення препарату може призвести до посилення його дії.

Пацієнти, у яких на фоні терапії Ноксафілом відзначено порушення функції печінки за даними лабораторного дослідження, повинні перебувати під клінічним наглядом для запобігання розвитку більш серйозного пошкодження печінки. Спостереження повинно включати лабораторний контроль функції печінки (зокрема, визначення рівня АЛТ, ACT, ЩФ і загального білірубіну в сироватці крові).

Деякі азольні сполуки викликають подовження інтервалу QT. Не слід вводити Ноксафіл спільно з препаратами, які є субстратом для ізоферменту CYP3A4 і подовжують інтервал QT. Слід дотримуватися обережності при призначенні Ноксафіл пацієнтам з високим ризиком порушення серцевого ритму, наприклад:

- При вродженому або придбаному подовженні інтервалу QT;

- При наявності кардіоміопатії, особливо в поєднанні з серцевою недостатністю;

- При синусової брадикардії;

- При діагностованою симптоматичної аритмії;

- При прийомі препаратів, які подовжують інтервал QT (за винятком зазначених у розділі "Протипоказання").

Слід контролювати електролітний баланс, особливо вміст калію, магнію і кальцію, і при необхідності, проводити корекцію перед початком і під час терапії позаконазол.

Позаконазол є інгібітором ізоферменту CYP3A4 і, якщо пацієнт вже приймає препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4, то позаконазол повинен застосовуватися тільки в особливих
обстоятельствах.

Концентрація позаконазол може істотно знижуватися при застосуванні в комбінації з ріфаміціновимі антибактеріальними засобами (рифампіцин, рифабутин), протисудомними препаратами (фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, примідон) і циметидином. Тому слід уникати їх сумісного застосування з позаконазол, якщо переваги спільного застосування не перевищують ризику для пацієнта.

У рекомендованої добової дозі Ноксафіл міститься приблизно 7 г глюкози. Препарат не слід призначати пацієнтам із синдромом мальабсорбції (порушення абсорбції глюкози / галактози).

Дані по фармакокінетиці препарату у пацієнтів з вираженою дисфункцією ШКТ, яка може призвести до зниження концентрації препарату в крові (наприклад, при вираженій діареї або блювоті), обмежені.

Таких пацієнтів слід ретельно спостерігати для своєчасного виявлення можливої ​​активізації грибкової інфекції.

Використання з педіатрії

Ефективність та безпека застосування Ноксафіл у дітей у віці до 13 років не встановлені.

Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами

Даних про вплив Ноксафіл на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами немає.

Условия хранения
Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 ° С; Не заморожувати.

Після розкриття флакона препарат слід використати протягом 4 тижнів. Не використовувати після закінчення терміну придатності.

Срок годности
24 мес.