Развлекательный портал ROBIK.net

Описание фармакологического действия
Блокирует ряд цитохром P450-зависимых ферментов и высокоселективно ингибирует синтез стеролов в клеточных мембранах грибов. Эффективен при инфекциях, вызванных грибками рода Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp., а также при инфекциях, вызванных возбудителями Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Показания к применению
- криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации этой инфекции (в т.ч. легкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в т.ч. у больных СПИДом, при трансплантации органов); препарат может использоваться в качестве средства поддерживающей терапии для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИДом;

- генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение может проводиться у больных со злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, проходящих курс цитостатической или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;

- кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи и слизистых оболочек, а также атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов (лечение может проводиться у больных с нормальной или пониженной функцией иммунитета); профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;

- генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;

- профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии;

- микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный лишай; онихомикоз; кандидоз кожи;

- глубокие эндемичные микозы, включая кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.

Форма выпуска
раствор для инфузий 2 мг/мл; флакон (флакончик) полиэтиленовый 100 мл, коробка (коробочка) 1;

Фармакодинамика
Флуконазол — представитель класса триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Препарат эффективен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp. Показана также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Фармакокинетика
После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, уровни его в плазме (и относительная биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата, принятого внутрь. Cmax в плазме достигает пика через 0,5–1,5 часа после приема, Т1/2 флуконазола составляет около 30 ч. Cmax в плазме находится в прямо пропорциональной зависимости от дозы. К 4–5 дню лечения препаратом (при приеме 1 раз/сут) достигается 90% уровень равновесной концентрации.

Введение ударной дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достигать таких уровней препарата в плазме, которые приближаются к 90% значениям равновесных концентраций ко второму дню. Очевидный объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы — 11–12%.

Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости и ткани организма. Концентрации препарата в слюне и мокроте аналогичны его уровням в плазме. У больных грибковым менингитом содержание флуконазола в спинно-мозговой жидкости достигает 80% от уровня его в плазме. В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол выводится в основном почками; при этом приблизительно 80% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален Cl креатинина. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.

Использование во время беременности
Применение препарата у беременных нецелесообразно, за исключением случаев тяжелых, генерализованных или угрожающих жизни форм грибковых инфекций, если предполагаемый эффект превышает возможный риск для плода. Флуконазол обнаруживают в грудном молоке в тех же концентрациях, что и в крови, поэтому его назначение женщинам при грудном вскармливании не рекомендуется.

Противопоказания к применению
одновременный прием терфенадина или астемизола;

повышенная чувствительность к препарату или близким по структуре азольным соединениям.

Побочные действия
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, боль в животе, диарея, метеоризм.

Дерматологические реакции: часто — кожная сыпь.

Со стороны ЦНС: головная боль.

У некоторых больных, особенно с такими заболеваниями, как СПИД или злокачественные новообразования, во время лечения флуконазолом могут наблюдаться изменения показателей крови, нарушения функции печени и почек.

Могут иметь место эксфолиативные кожные заболевания (синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), судороги, лейкопения, тромбоцитопения и алопеция.

В редких случаях — анафилактические реакции, как и при приеме других азолов.

Способ применения и дозы
Внутрь, в/в (в виде инфузий).

Внутрь, суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции.

Взрослым и детям старше 15 лет (массой тела более 50 кг)

При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день обычно назначают 400 мг флуконазола, а затем продолжают лечение в дозе 200–400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите его обычно продолжают минимум 6–8 нед.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом продолжают в дозе 200 мг/сут в течение длительного периода времени.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза обычно составляет 400 мг в первые сутки, а затем — по 200 мг/сут. При недостаточной клинической эффективности доза флуконазола может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При орофарингеальном кандидозе флуконазол обычно назначают по 150 мг 1 раз в сутки в течение 7–14 дней. При необходимости, у больных с выраженным снижением иммунитета лечение может быть более длительным.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных со СПИДом, после завершения полного курса первичной терапии, флуконазол может быть назначен по 150 мг 1 раз в неделю.

При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, флуконазол обычно назначают по 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При других локализациях кандидоза (за исключением генитального кандидоза), например при эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и т.д., эффективная доза флуконазола составляет 150 мг/сут при длительности лечения — 14–30 дней.

При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть использован в дозе 150 мг 1 раз в месяц. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение флуконазола.

При баланите, вызванном Candida, флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза составляет 50–400 мг 1 раз в сутки, в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза — 400 мг 1 раз в сутки. Препарат назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более чем 1000/мкл лечение продолжают еще в течение 7 сут.

При микозах кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи и кожи паховой области рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2–4 нед, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 нед).

При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 нед (2 дозы). Некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как в части случаев оказывается достаточным однократного приема 300–400 мг.

Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз в сутки в течение 2–4 нед.

При онихомикозе рекомендуемая доза флуконазола составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3–6 и 6–12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200–400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она может составлять 11–24 мес при кокцидиомикозе; 2–17 мес — при паракокцидиомикозе; 1–16 мес — при споротрихозе и 3–17 мес — при гистоплазмозе.

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых, т.е. не более 400 мг в сутки. Препарат применяют ежедневно 1 раз в сут.

При кандидозе пищевода у детей флуконазол назначается однократно в суточной дозе 3 мг/кг, в следующих средних дозах: в возрасте 3–6 лет (масса тела 15–20 кг) — 50 мг; в возрасте 7–9 лет (масса тела 21–29 кг) — 50–100 мг; в возрасте 10–12 лет (масса тела 30–40 кг) — 100–150 мг; в возрасте 12–15 лет (масса тела 40–50 кг) — 100–150 мг. Длительность терапии — не менее 3 нед и еще в течение 2 нед — после регрессии симптомов.

При кандидозе слизистых оболочек у детей флуконазол назначается однократно в суточной дозе 3 мг/кг, в следующих средних дозах: в возрасте 3–6 лет (масса тела 15–20 кг) — в 1-й день 100–150 мг, далее — по 50 мг; в возрасте 7–9 лет (масса тела 21–29 кг) — в 1-й день 100–200 мг, далее — по 100 мг; в возрасте 10–12 лет (масса тела 30–40 кг) — в 1-й день 100–150 мг, далее — по 50–100 мг; в возрасте 12–15 лет (масса тела 30–40 кг) — в 1-й день 250–300 мг, далее — по 100–150 мг. Длительность терапии — не менее 3 нед.

При генерализованном кандидозе и криптококковой инфекции (в т.ч. менингите) у детей флуконазол назначается однократно в суточной дозе 6–12 мг/кг, в следующих средних дозах: в возрасте 3–6 лет (масса тела 15–20 кг) — 100–250 мг; в возрасте 7–9 лет (масса тела 21–29 кг) — 100–300 мг; в возрасте 10–12 лет (масса тела 30–40 кг) — 200–350 мг; в возрасте 12–15 лет (масса тела 40–50 кг) — 250–400 мг. Длительность терапии — в течение 10–12 нед (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе).

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, флуконазол назначается однократно в суточной дозе 3–12 мг/кг, в следующих средних дозах: в возрасте 3–6 лет (масса тела 15–20 кг) — 50–250 мг; в возрасте 7–9 лет (масса тела 21–29 кг) — 50–300 мг; в возрасте 10–12 лет (масса тела 30–40 кг) — 100–350 мг; в возрасте 12–15 лет (масса тела 40–50 кг) — 100–400 мг. Длительность терапии — до устранения индуцированной нейтропении.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых) в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

Применение у пожилых людей. При отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата. Больным с почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже.

Применение препарата у больных с нарушениями функции почек. Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном его приеме изменение дозы не требуется. При повторном назначении препарата больным с нарушенной функцией почек следует сначала ввести ударную дозу от 50 до 400 мг; при Cl креатинина >40 мл/мин флуконазол применяется 1 раз в сутки в обычной дозе. При Cl креатинина=21–40 мл/мин — с интервалом 48 ч (1 раз в 2 суток) или 1 раз в сутки в 1/2 обычной суточной дозы; при Cl креатинина=10–20 мл/мин — с интервалом 72 ч (1 раз в 3 суток) или 1 раз в сутки в суточной дозе, равной 1/3 расчетной. Больным, регулярно находящимся на диализе, 1 доза препарата применяется после каждого сеанса гемодиализа.

В/в, со скоростью не более 200 мг/ч. Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При переводе с в/в введения на прием капсул и наоборот нет необходимости изменять суточную дозу.

Взрослым

При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день обычно назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200–400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите его обычно продолжают по крайней мере 6–8 нед.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение длительного периода времени (возможен переход на пероральную форму).

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет, в среднем, 400 мг в первые сутки, а затем — по 200 мг/сут. При недостаточной клинической эффективности доза может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

Для профилактики кандидоза при наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении и после увеличения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают еще в течение 7 сут.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200–400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет при кокцидиоидомикозе — 11–24 мес, паракокцидиоидомикозе — 2–17 мес, споротрихозе — 1–16 мес и гистоплазмозе — 3–17 мес (возможен переход на пероральную форму).

Детям

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых, т.е. не более 400 мг/сут. Препарат применяют ежедневно 1 раз в сутки. При необходимости проведения длительной терапии возможен переход на пероральную форму флуконазола.

При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций, а также при генерализованном кандидозе у детей рекомендуемая доза составляет 6–12 мг/кг/сут, в зависимости от тяжести заболевания. Длительность терапии — в течение 10–12 нед (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе).

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИДом, после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 6 мг/кг/сут можно продолжать в течение длительного срока.

При орофарингеальном кандидозе у детей рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг в первый день, далее ежедневно по 3 мг/кг/сут однократно. Длительность терапии — в течение не менее 2 нед.

При кандидозе слизистых оболочек у детей рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В 1-й день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций. Длительность терапии — не менее 3 нед.

При кандидозе пищевода у детей флуконазол назначается однократно в суточной дозе 3 мг/кг. В 1-й день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг/сут. В зависимости от тяжести заболевания доза может быть повышена до 6–12 мг/кг/сут. Длительность терапии — не менее 3 нед и еще в течение 2 нед — после регрессии симптомов.

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, флуконазол назначается однократно в суточной дозе 3–12 мг/кг/сут. Длительность терапии — до устранения индуцированной нейтропении.

При применении препарата у детей в возрасте с периода новорожденности до 4 нед следует иметь в виду, что у новорожденных флуконазол выводится медленно. В первые 2 нед жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 4 нед ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

Применение у пожилых людей. При отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата. Больным с почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже в таблице.

Применение препарата у больных с нарушениями функции почек. При Cl креатинина менее 50 мл/мин требуется коррекция режима дозирования. Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном приеме изменение дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по следующей таблице.

Режим дозирования у больных с нарушениями функции почек
Клиренс креатинина, мл/мин Процент рекомендуемой дозы
>50 100%
≤50 (без диализа) 50%
Больные, находящиеся постоянно на диализе 100% (после каждого сеанса диализа)
У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых) в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

Раствор препарата содержит 0,9% раствор натрия хлорида; в каждом флаконе на 100 мл содержится по 15 ммоль Na+и Cl-, следовательно у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.

Передозировка
Лечение: симптоматическая терапия (в т.ч. поддерживающие меры и промывание желудка) может дать адекватный эффект. Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме приблизительно на 50%.

Взаимодействия с другими препаратами
При применении флуконазола с варфарином увеличивается ПВ (в среднем на 12%). В связи с этим рекомендуется тщательно следить за показателями ПВ у больных, получающих препарат в сочетании с кумариновыми антикоагулянтами.

Флуконазол увеличивает Т1/2 из плазмы пероральных гипогликемических средств — производных сульфонилмочевины (хлорпропанид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) у здоровых людей. Совместное применение флуконазола и пероральных гипогликемических средств у больных диабетом допускается, однако врач должен иметь в виду возможность развития гипогликемии.

Одновременное применение флуконазола и фенитоина может привести к возрастанию концентрации фенитоина в плазме до клинически значимой степени. Поэтому при необходимости совместного применения этих препаратов нужно мониторировать концентрации фенитоина с коррекцией его дозы с целью поддержания уровня препарата в пределах терапевтического интервала.

Комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC на 25% и укорочению Т1/2 флуконазола из плазмы на 20%. Поэтому больным, получающим одновременно рифампицин, дозу флуконазола целесообразно увеличить.

Рекомендуется осуществлять контроль за концентрацией циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, т.к. применение флуконазола и циклоспорина у больных с пересаженной почкой в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.

Больные, которые получают высокие дозы теофиллина или у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина, т.к. прием флуконазола приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы.

При одновременном применении флуконазола и цизаприда описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades de points).

Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопровождавшегося повышением сывороточных уровней последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол.

При одновременном применении флуконазола и такролимуса описаны случаи нефротоксичности. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих такролимус и флуконазол.

У больных, получающих комбинацию флуконазола и зидовудина наблюдается увеличение концентрации зидовудина, которое вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит, поэтому следует ожидать увеличения побочных эффектов зидовудина.

Терфенадин и астемизол: учитывая возникновение серьезных, угрожающих жизни аритмий у больных, получавших азольные противогрибковые средства в сочетании с терфенадином или с астемизолом, их совместный прием противопоказан.

Особые указания при приеме
В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Больные со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь и она расценивается как определенно связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных изменений или многоформной эритемы.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме флуконазола с цизапридом, астемизолом, рифабутином, такролимусом или другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450.

Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Срок годности
24 мес.