Развлекательный портал ROBIK.net

Описание фармакологического действия
Ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол−4-карбоксамидорибонуклеотид(АИКАР)трансамилазу.

Подавляет синтез и репарацию ДНК, клеточный митоз, в меньшей степени влияет на синтез РНК и белка. Обладает S-фазовой специфичностью, активен в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, тормозит рост злокачественных новообразований. Наиболее чувствительны активно делящиеся клетки опухолей, а также костного мозга, эмбриона, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря.

Оказывает цитотоксическое действие, обладает тератогенными свойствами.

Показания к применению
Хорионкарцинома матки, острый лимфолейкоз, опухоли ЦНС (лейкемоидная инфильтрация мозговых оболочек), рак молочной железы, рак головы и шеи, рак легких, мочевого пузыря, желудка; болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, ретинобластома, остеосаркома, саркома Юинга, саркома мягких тканей; рефрактерный псориаз (только при установленном диагнозе в случае резистентности к другим видам терапии), ревматоидный артрит.

Форма выпуска
Раствор для инъекций 1 флакон
метотрексат 5 мг
20 мг
50 мг
1000 мг
вспомогательные вещества: натрия хлорид; натрия гидроксид; вода для инъекций

во флаконах по 2 мл (по 5 или 20 мг) или во флаконах по 5 мл (по 50 мг) или во флаконах по 20 мл (по 1000 мг); в коробке 10 флаконов.

Фармакодинамика
Подавляет митоз, рост активно пролиферирующих тканей (в т.ч. костного мозга), тормозит прогрессирование опухолей.

Фармакокинетика
После приема внутрь в дозе 30 мг/м2 и ниже быстро и полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность около 60%). У детей с лейкемией показатель абсорбции колеблется от 23 до 95%. Абсорбция значительно снижается при превышении дозы 80 мг/м2 (возможно из-за эффекта насыщения). Cmax достигается через 1–2 ч при пероральном и через 30–60 мин при в/м введении. Прием с пищей замедляет время, необходимое для достижения Сmax, примерно на 30 мин, но уровень абсорбции и биодоступность не меняются.

После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный объем распределения — 0,18 л/кг (18% массы тела), равновесный объем распределения составляет 0,4–0,8 л/кг (40–80% массы тела).

Использование во время беременности
Противопоказано. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказания к применению
Гиперчувствительность, нарушения функции печени и почек; гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; инфекционные заболевания; язвы в полости рта и ЖКТ, послеоперационные состояния, беременность, кормление грудью.

Побочные действия
Тошнота, рвота, затрудненное глотание, гингивит, стоматит, изъязвления слизистых оболочек ЖКТ, геморрагии и др. нарушения со стороны пищеварительной системы и функции печени, миелосупрессия, иммуносупрессия, расстройства мочеполовой системы (нарушения мочеиспускания, электролитного баланса, детородной функции); кожные проявления (эритема, алопеция, акне и др.); головная боль, судороги и др. признаки поражения ЦНС, аллергические реакции.

Способ применения и дозы
В/м, в/в, в/а, интратекально. При выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специализированной литературы. Высокодозная терапия препаратом должна проводиться опытными химиотерапевтами в стационарных условиях, под контролем содержания метотрексата в плазме крови, под прикрытием кальция фолината.

В период лечения необходимо исследовать картину крови не реже 1 раза в неделю.

Трофобластические опухоли — 15–30 мг внутрь или в/м, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в 1 или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курс лечения повторяют от 3 до 5 раз.

Сóлидные опухоли — 30–40 мг/м2 в/в 1 раз в неделю.

Лейкозы и лимфомы — 200–500 мг/м2 путем в/в инфузии 1 раз в 2–4 нед.

Нейролейкемия — 12 мг/м2 интратекально в течение 15–30 с 1 или 2 раза в неделю.

При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребенка: детям в возрасте до 1 года — 8 мг, 2 лет — 10 мг, 3 лет и старше — 12 мг. Перед введением следует провести удаление спинно-мозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему ЛС, который предполагается ввести.

Высокодозная терапия — 2–15 г/м2 в виде 4–6-часовой инфузии с интервалом 1–5 нед с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 ч после инфузии метотрексата и вводят каждые 6 ч в дозе 3–40 мг/м2 (обычно — 15 мг/м2) и выше, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови, в течение 48–72 ч (в соответствии с Инструкцией по применению кальция фолината).

Ревматоидный артрит: начальная доза — 7,5 мг 1 раз в неделю (вводится одномоментно или может быть разделена на 3 приема с интервалом в 12 ч). Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, но она не должна превышать 20 мг. По достижении клинического эффекта дозу следует снижать до наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна.

Псориаз — 10–25 мг в неделю. Дозу наращивают постепенно, при достижении клинического эффекта дозу следует снижать до наиболее низкой эффективной дозы.

Грибовидный микоз — в/м по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена ведения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Передозировка
Симптомы: специфические симптомы отсутствуют.

Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Взаимодействия с другими препаратами
Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС, барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, парааминобензойной и парааминогиппуровой кислот, пробенецида. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. При одновременном применении метотрексата (интратекально) с ацикловиром (парентерально) возможны неврологические нарушения. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Меры предосторожности при приеме
Необходимо контролировать состояние слизистой оболочки полости рта, функции печени и почек, периферическую кровь.

Условия хранения
Список Б.: В защищенном от света месте, при температуре не выше 10 °C.

Срок годности
24 мес.