Развлекательный портал ROBIK.net

Описание фармакологического действия
Лейкладин (2-хлор-2-дезоксиаденозин) является аналогом 2-дезоксиаденозина, входящего в состав молекулы ДНК. Лимфоидные клетки являются более чувствительными к лейкладину, чем нелимфоидные, поскольку первые характеризуются более высоким уровнем дезоксицитидинкиназы и низким уровнем активности 5-нуклеотидазы. Лейкладин проявляет цитотоксические эффекты в отношении делящихся и неделящихся клеток, ингибируя синтез и репарацию ДНК.

Цитотоксический эффект обусловлен действием активного метаболита — 5-трифосфата 2-хлор-2-дезоксиаденозина.

Действие препарата связано с ингибированием рибонуклеотидредуктазы, катализирующей реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Прекращение синтеза ДНК происходит также в результате ингибирования ДНК-полимеразы. Кроме того, 5-трифосфат 2-хлор-2-дезоксиаденозина активизирует специфическую эндонуклеазу, что приводит к одноцепочечным разрывам в ДНК. Указанные явления являются причиной последующей гибели клетки.

Возможность применения лейкладина в терапии рассеянного склероза объясняется сочетанием высокой иммуносупрессорной активности со сравнительно низкой (в сравнении с другими иммунодепрессантами) токсичностью, в том числе — в отношении стволовых гемопоэтических клеток. Выраженное иммуносупрессорное действие лейкладина обусловлено, прежде всего, его селективным и пролонгированным влиянием на Т-клетки. Угнетая экспрессию антигенов СД4 при щадящем действии на СД8, лейкладин вызывает длительное (в течение нескольких месяцев) и существенное (в 4 раза) снижение их соотношения.

Применение лейкладина при рассеянном склерозе способствует стабилизации состояния пациентов (препятствует углублению стволовых нарушений, координаторных нарушений, благоприятствует стабилизации функционального состояния пирамидной системы) и, в отдельных случаях, способствует снижению инвалидизации. На фоне курсового применения препарата отмечается уменьшение объема очагов демиелинизации и протяженности олигоклональных полос в образцах спинномозговой жидкости.

Показания к применению
- волосатоклеточный лейкоз;

- хронический лимфолейкоз (прогрессирующие и резистентные к препаратам первой линии полихимиотерапии формы);

- неходжкинские лимфомы низкой и промежуточной степени злокачественности;

- рецидивирующий рассеянный склероз;

- хронический прогрессирующий рассеянный склероз.

Форма выпуска
концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл; флакон (флакончик) 10 мл пачка картонная 1;
концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл; ампула 5 мл с ножом ампульным пачка картонная 5;
концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл; ампула 5 мл с ножом ампульным пачка картонная 10;
концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл; ампула 5 мл с ножом ампульным упаковка контурная ячейковая 5пачка картонная 1;
концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл; ампула 5 мл с ножом ампульным упаковка контурная ячейковая 5пачка картонная 2;

Фармакодинамика
Лейкладин (2-хлор-2-дезоксиаденозин) является аналогом 2-дезоксиаденозина, входящего в состав молекулы ДНК. Лимфоидные клетки являются более чувствительными к лейкладину, чем нелимфоидные, поскольку первые характеризуются более высоким уровнем дезоксицитидинкиназы и низким уровнем активности 5-нуклеотидазы. Лейкладин проявляет цитотоксические эффекты в отношении делящихся и неделящихся клеток, ингибируя синтез и репарацию ДНК.

Цитотоксический эффект обусловлен действием активного метаболита — 5-трифосфата 2-хлор-2-дезоксиаденозина.

Действие препарата связано с ингибированием рибонуклеотидредуктазы, катализирующей реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Прекращение синтеза ДНК происходит также в результате ингибирования ДНК-полимеразы. Кроме того, 5-трифосфат 2-хлор-2-дезоксиаденозина активизирует специфическую эндонуклеазу, что приводит к одноцепочечным разрывам в ДНК. Указанные явления являются причиной последующей гибели клетки.

Возможность применения лейкладина в терапии рассеянного склероза объясняется сочетанием высокой иммуносупрессорной активности со сравнительно низкой (в сравнении с другими иммунодепрессантами) токсичностью, в том числе — в отношении стволовых гемопоэтических клеток. Выраженное иммуносупрессорное действие лейкладина обусловлено, прежде всего, его селективным и пролонгированным влиянием на Т-клетки. Угнетая экспрессию антигенов СД4 при щадящем действии на СД8, лейкладин вызывает длительное (в течение нескольких месяцев) и существенное (в 4 раза) снижение их соотношения.

Применение лейкладина при рассеянном склерозе способствует стабилизации состояния пациентов (препятствует углублению стволовых нарушений, координаторных нарушений, благоприятствует стабилизации функционального состояния пирамидной системы) и, в отдельных случаях, способствует снижению инвалидизации. На фоне курсового применения препарата отмечается уменьшение объема очагов демиелинизации и протяженности олигоклональных полос в образцах спинномозговой жидкости.

Фармакокинетика
При внутривенном введении Т1/2 — от 5,7 до 19,7 час. Концентрация препарата в цереброспинальной жидкости составляет 25 % от его концентрации в плазме. Препарат преимущественно экскретируется с мочой, незначительное количество (менее 1%) выводится с фекалиями.

Препарат подвергается внутриклеточному метаболизму. На начальном этапе фосфорилирование до 5-монофосфата осуществляет дезоксицитидинкиназа. Поскольку уровень активности дезоксицитидинкиназы в лимфоцитах выше такового для 5-нуклеотидазы, а также вследствие устойчивости лейкладина к действию аденозиндезаминазы, в клетке быстро накапливаются все три фосфорилированные формы 2-хлор-2-дезоксиаденозина, в том числе 5-трифосфат 2-хлор-2-дезоксиаденозина.

Использование во время беременности
Противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Противопоказания к применению
Противопоказаниями к назначению лейкладина являются: гиперчувствительность, выраженное угнетение функции костного мозга, острые инфекционные заболевания, беременность, лактация (грудное вскармливание должно быть прекращено на время лечения).

Побочные действия
При введении лейкладина возможны: угнетение функции костного мозга, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия; лихорадка; периферические сенсорные нейропатии; шелушение кожи, зуд; снижение иммунитета, предрасположенность к инфекциям, оппортунистическим инфекциям, вызванным Herpes simplex, Herpes zoster, Cytomegalovirus. В отдельных случаях наблюдали воспаление легких (пневмониты); умеренный обратимый подъем трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина. При повторных подкожных введениях возможна умеренная болезненность в месте инъекции.

Большинство негематологических побочных эффектов носят преходящий характер и не требуют интенсивной терапии. Миелосупрессия при применении стандартных доз обратима.

Способ применения и дозы
Дозировки и продолжительность лечения устанавливает лечащий врач в зависимости от особенностей течения заболевания и тяжести состояния.

Препарат вводят внутривенно капельно в дозе 0,09 мг/кг/день. Использование в более высоких дозах сопряжено с развитием токсических эффектов. При волосатоклеточном лейкозе вводят непрерывно с течение 7 дней (24-часовая внутривенная инфузия), 1 курс введения; при хроническом лимфолейкозе — в течение 5 дней (2-часовая внутривенная инфузия), от 1 до 6 курсов с интервалом от 28 до 48 дней; при неходжкинских лимфомах низкой и промежуточной степени злокачественности — в течение 5 дней (2-часовая внутривенная инфузия), от 1 до 6 курсов с интервалом 28 дней.

При рецидивно-ремиттирующей форме рассеянного склероза препарат вводят подкожно однократно в дозе 0,07—0,09 мг/кг/сут в течение 5 дней, от 1 до 6 курсов с интервалом 28 дней; при хроническом прогрессирующем рассеянном склерозе — внутривенно капельно, в дозе 0,09 мг/кг/сут в течение 5 дней (2-часовая внутривенная инфузия), от 1 до 6 курсов с интервалом 28 дней. При лечении рассеянного склероза рекомендуется использование лейкладина в сочетании с базисной симптоматической проддерживающей терапией.

В виде солевых растворов препарат стабилен в течение суток.

Передозировка
Симптомы: необратимая нейротоксичность (парез/тетрапарез), острая нефротоксичность, выраженное угнетение костномозгового кроветворения (нейтропения, анемия, тромбоцитопения).

Лечение: симптоматическое, антидот неизвестен.

Взаимодействия с другими препаратами
При назначении одновременно или непосредственно после других миелотоксичных препаратов возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.

При назначении в высоких дозах в сочетании с циклофосфамидом и лучевой терапией возрастает нейротоксичность (необратимые пара- и тетрапарезы) и нефротоксичность (острая почечная недостаточность).

Аллопуринол и антибиотики усиливают кожную сыпь.

При смешивании с 5% раствором декстрозы - усиление деградации кладрибина.

Меры предосторожности при приеме
Пациент должен быть предупрежден о токсичности препарата и недопустимости его применения без согласования с врачом. Следует с осторожностью применять лейкладин после терапии цитотоксическими препаратами или после облучения, соблюдать осторожность при лечении больных с нарушениями функции печени и почек. Во время фазы индукции ремиссии, особенно в случаях, когда ожидается лизис значительной клеточной массы, должны быть приняты профилактические меры во избежание гиперурикемии и гиперурикозурии (риск возникновения острой почечной недостаточности). Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости — аллопуринол и щелочное питье.

При уменьшении количества лейкоцитов и тромбоцитов ниже допустимого уровня, склонности к кровотечениям, выраженных нефро- и гепатотоксических проявлениях (анурия, олигурия, желтуха и др.) препарат следует отменить.

Особые указания при приеме
Лечение должно проводится под тщательным клиническим и гематологическим контролем. Контроль осуществляется также в течение первых 4—8 недель после применения лейкладина, так как миелосупрессия может носить отсроченный характер.

Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре от 2 ° до 8 ° С. Не замораживать.

Срок годности
60 мес.