Развлекательный портал ROBIK.net

Описание фармакологического действия
Коапровель® является комбинацией антагониста рецепторов ангиотензина II — ирбесартана и тиазидного диуретика — гидрохлоротиазида. Комбинация этих ингредиентов обладает аддитивным гипотензивным эффектом, снижая АД в более высокой степени, чем каждый из них в отдельности.

Ирбесартан при приеме внутрь является мощным, активным (т.е. не требующим для проявления своего действия метаболической активации) селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT1). Он блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, реализующиеся через рецепторы типа AT1, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективное антагонистическое действие в отношении рецепторов ангиотензина II (AT1) приводит к увеличению плазменных концентраций ренина и ангиотензина II и снижению плазменной концентрации альдостерона. При монотерапии ирбесартаном в рекомендованных дозах у пациентов без предрасположенности к нарушениям электролитного баланса сывороточная концентрация ионов калия существенно не меняется (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие»). Ирбесартан не ингибирует кининазу II (АПФ), с помощью которого происходит образование ангиотензина II и разрушение брадикинина до неактивных метаболитов.

Ирбесартан не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и на ее выделение почками.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазидные диуретики влияют на почечные механизмы реабсорбции электролитов, увеличивая экскрецию ионов натрия и хлора в приблизительно эквивалентных количествах. Гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, увеличивает активность ренина в плазме крови и секрецию альдостерона с последующим повышением содержания ионов калия и бикарбонатов в моче и снижением содержания ионов калия в сыворотке крови. Предположительно, посредством блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы совместное применение ирбесартана ведет к предотвращению потери ионов калия в сыворотке крови, вызываемой этим диуретиком. При приеме гидрохлоротиазида внутрь диуретический эффект наступает в течение первых 2 ч, диурез достигает максимума примерно через 4 ч и сохраняется около 6–12 ч.

В диапазоне терапевтических доз комбинация гидрохлоротиазида и ирбесартана оказывает дозозависимое аддитивное гипотензивное действие.

Больным, у которых показатели АД не достигали целевых уровней при монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг, добавление к лечению 12,5 мг гидрохлоротиазида (при приеме этой комбинации один раз в день) приводило к дополнительному снижению дАД на момент остаточного действия препаратов (через 24 ч после их приема, т.е. перед приемом следующих доз) на 6,1 мм рт. ст. (после вычета эффекта от добавления плацебо). Комбинация 300 мг ирбесартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида вызывала общее снижение сАД/дАД на 13,6/11,5 мм рт. ст. соответственно (после вычета эффекта плацебо).

Больным, у которых АД не достигало целевых значений при монотерапии 25 мг гидрохлоротиазида, добавление ирбесартана давало дополнительное снижение сАД/дАД в среднем на 11,1/7,2 мм рт. ст. соответственно (после вычета эффекта от добавлении плацебо).

Результаты клинического изучения указывают на то, что пациенты с артериальной гипертензией, у которых АД не поддается контролю с помощью комбинации 300 мг/12,5 мг, могут реагировать на повышение дозы гидрохлоротиазида в этой комбинации до 25 мг (300/25 мг). У этих больных дополнительный гипотензивный эффект отмечался в отношении как сАД, так и дАД (снижение на 13,3 и 8,3 мм рт. ст. соответственно).

У больных с мягкой или умеренной степенью артериальной гипертензии однократный в сутки прием 150 мг ирбесартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида вызывал снижение систолического/диастолического АД в момент остаточного действия препаратов в среднем на 12,9/6,9 мм рт. ст., соответственно (после вычета эффекта плацебо).

Максимальный эффект наблюдался через 3–6 ч. При суточном мониторировании АД принимаемая один раз в день комбинация 150 мг ирбесартана /12,5 мг гидрохлоротиазида вызывала снижение среднего за сутки систолического/диастолического АД на 15,8/10,0 мм рт. ст., соответственно (после вычета эффекта плацебо). При суточном мониторировании АД выраженный в процентах показатель Т/Р (отношение АД в момент остаточного действия, то есть перед приемом очередной дозы препарата Коапровель® 150 мг/12,5 мг, к АД во время его максимального действия) составлял 100%. Выраженный в процентах показатель Т/Р при измерении АД в кабинете врача для препарата Коапровель® 150 мг/12,5 мг и 300 мг/12,5 мг составлял 68% и 76%, соответственно. Суточная оценка эффектов препарата Коапровель® показала отсутствие чрезмерного снижения АД во время максимального действия препарата, что свидетельствует в пользу безопасного и эффективного снижения АД при его однократном приеме в течение суток.

Гипотензивное действие ирбесартана в комбинации с гидрохлоротиазидом проявляется после приема первой дозы препарата и сохраняется в течение 1–2 нед приема с последующим его постепенным усилением и развитием максимального эффекта на 6–8 нед. В исследованиях по долгосрочному приему комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид гипотензивный эффект сохранялся в течение одного года. При отмене монотерапии ирбесартаном и гидрохлоротиазидом не наблюдалось развития рикошетной артериальной гипертензии, однако специального изучения наличия или отсутствия синдрома отмены для препарата Коапровель® не проводилось.

Эффективность препарата Коапровель® не зависит от возраста и пола.

Пациенты негроидной расы хуже реагируют на монотерапию ирбесартаном (как и на все другие лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему). При назначении ирбесартана одновременно с низкими дозами гидрохлоротиазида (например 12,5 мг в день) ответная гипотензивная реакция у больных негроидной расы близка к таковой у представителей других рас.

Влияние комбинации ирбесартана и гидрохлоротиазида на показатели заболеваемости и смертности не изучалось. Эпидемиологические исследования показали, что длительное лечение гидрохлоротиазидом снижает риск сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Показания к применению
Таблетки дозировкой 150/12,5 мг или 300/12,5 мг: артериальная гипертензия умеренной или тяжелой степени тяжести.

Таблетки дозировкой 300/25 мг: артериальная гипертензия (лечение пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Форма выпуска
таблетки 12,5 мг + 150 мг мг; блистер ПВХалюминиевая фольга 14, пачка картонная 1;

таблетки 12,5 мг + 150 мг мг; блистер ПВХалюминиевая фольга 14, пачка картонная 2;

таблетки 12,5 мг + 150 мг мг; блистер ПВХалюминиевая фольга 14, пачка картонная 4;

таблетки 12,5 мг + 150 мг мг; блистер ПВХалюминиевая фольга 14, пачка картонная 7;

таблетки 12,5 мг + 300 мг; блистер ПВХалюминиевая фольга 14, пачка картонная 1;

таблетки 12,5 мг + 300 мг; блистер ПВХалюминиевая фольга 14, пачка картонная 2;

таблетки 12,5 мг + 300 мг; блистер ПВХалюминиевая фольга 14, пачка картонная 4;

таблетки 12,5 мг + 300 мг; блистер ПВХалюминиевая фольга 14, пачка картонная 7;

таблетки 12,5 мг + 300 мг; блистер ПВХалюминиевая фольга 14, пачка картонная 1;

таблетки 12,5 мг + 300 мг; блистер ПВХалюминиевая фольга 14, пачка картонная 2;

таблетки 12,5 мг + 300 мг; блистер ПВХалюминиевая фольга 14, пачка картонная 4;

таблетки 12,5 мг + 300 мг; блистер ПВХалюминиевая фольга 14, пачка картонная 7;

таблетки 12,5 мг + 150 мг; блистер ПВХалюминиевая фольга 14, пачка картонная 1;

таблетки 12,5 мг + 150 мг; блистер ПВХалюминиевая фольга 14, пачка картонная 2;

таблетки 12,5 мг + 150 мг; блистер ПВХалюминиевая фольга 14, пачка картонная 4;

таблетки 12,5 мг + 150 мг; блистер ПВХалюминиевая фольга 14, пачка картонная 7;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг + 300 мг; блистер ПВХалюминиевая фольга 14, пачка картонная 1;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг + 300 мг; блистер ПВХалюминиевая фольга 14, пачка картонная 2;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг + 300 мг; блистер ПВХалюминиевая фольга 14, пачка картонная 4;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг + 300 мг; блистер ПВХалюминиевая фольга 14, пачка картонная 6;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг + 300 мг; блистер ПВХалюминиевая фольга 14, пачка картонная 7;

Фармакодинамика
Коапровель® является комбинацией антагониста рецепторов ангиотензина II — ирбесартана и тиазидного диуретика — гидрохлоротиазида. Комбинация этих ингредиентов обладает аддитивным гипотензивным эффектом, снижая АД в более высокой степени, чем каждый из них в отдельности.

Ирбесартан при приеме внутрь является мощным, активным (т.е. не требующим для проявления своего действия метаболической активации) селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT1). Он блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, реализующиеся через рецепторы типа AT1, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективное антагонистическое действие в отношении рецепторов ангиотензина II (AT1) приводит к увеличению плазменных концентраций ренина и ангиотензина II и снижению плазменной концентрации альдостерона. При монотерапии ирбесартаном в рекомендованных дозах у пациентов без предрасположенности к нарушениям электролитного баланса сывороточная концентрация ионов калия существенно не меняется (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие»). Ирбесартан не ингибирует кининазу II (АПФ), с помощью которого происходит образование ангиотензина II и разрушение брадикинина до неактивных метаболитов.

Ирбесартан не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и на ее выделение почками.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазидные диуретики влияют на почечные механизмы реабсорбции электролитов, увеличивая экскрецию ионов натрия и хлора в приблизительно эквивалентных количествах. Гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, увеличивает активность ренина в плазме крови и секрецию альдостерона с последующим повышением содержания ионов калия и бикарбонатов в моче и снижением содержания ионов калия в сыворотке крови. Предположительно, посредством блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы совместное применение ирбесартана ведет к предотвращению потери ионов калия в сыворотке крови, вызываемой этим диуретиком. При приеме гидрохлоротиазида внутрь диуретический эффект наступает в течение первых 2 ч, диурез достигает максимума примерно через 4 ч и сохраняется около 6–12 ч.

В диапазоне терапевтических доз комбинация гидрохлоротиазида и ирбесартана оказывает дозозависимое аддитивное гипотензивное действие.

Больным, у которых показатели АД не достигали целевых уровней при монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг, добавление к лечению 12,5 мг гидрохлоротиазида (при приеме этой комбинации один раз в день) приводило к дополнительному снижению дАД на момент остаточного действия препаратов (через 24 ч после их приема, т.е. перед приемом следующих доз) на 6,1 мм рт. ст. (после вычета эффекта от добавления плацебо). Комбинация 300 мг ирбесартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида вызывала общее снижение сАД/дАД на 13,6/11,5 мм рт. ст. соответственно (после вычета эффекта плацебо).

Больным, у которых АД не достигало целевых значений при монотерапии 25 мг гидрохлоротиазида, добавление ирбесартана давало дополнительное снижение сАД/дАД в среднем на 11,1/7,2 мм рт. ст. соответственно (после вычета эффекта от добавлении плацебо).

Результаты клинического изучения указывают на то, что пациенты с артериальной гипертензией, у которых АД не поддается контролю с помощью комбинации 300 мг/12,5 мг, могут реагировать на повышение дозы гидрохлоротиазида в этой комбинации до 25 мг (300/25 мг). У этих больных дополнительный гипотензивный эффект отмечался в отношении как сАД, так и дАД (снижение на 13,3 и 8,3 мм рт. ст. соответственно).

У больных с мягкой или умеренной степенью артериальной гипертензии однократный в сутки прием 150 мг ирбесартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида вызывал снижение систолического/диастолического АД в момент остаточного действия препаратов в среднем на 12,9/6,9 мм рт. ст., соответственно (после вычета эффекта плацебо).

Максимальный эффект наблюдался через 3–6 ч. При суточном мониторировании АД принимаемая один раз в день комбинация 150 мг ирбесартана /12,5 мг гидрохлоротиазида вызывала снижение среднего за сутки систолического/диастолического АД на 15,8/10,0 мм рт. ст., соответственно (после вычета эффекта плацебо). При суточном мониторировании АД выраженный в процентах показатель Т/Р (отношение АД в момент остаточного действия, то есть перед приемом очередной дозы препарата Коапровель® 150 мг/12,5 мг, к АД во время его максимального действия) составлял 100%. Выраженный в процентах показатель Т/Р при измерении АД в кабинете врача для препарата Коапровель® 150 мг/12,5 мг и 300 мг/12,5 мг составлял 68% и 76%, соответственно. Суточная оценка эффектов препарата Коапровель® показала отсутствие чрезмерного снижения АД во время максимального действия препарата, что свидетельствует в пользу безопасного и эффективного снижения АД при его однократном приеме в течение суток.

Гипотензивное действие ирбесартана в комбинации с гидрохлоротиазидом проявляется после приема первой дозы препарата и сохраняется в течение 1–2 нед приема с последующим его постепенным усилением и развитием максимального эффекта на 6–8 нед. В исследованиях по долгосрочному приему комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид гипотензивный эффект сохранялся в течение одного года. При отмене монотерапии ирбесартаном и гидрохлоротиазидом не наблюдалось развития рикошетной артериальной гипертензии, однако специального изучения наличия или отсутствия синдрома отмены для препарата Коапровель® не проводилось.

Эффективность препарата Коапровель® не зависит от возраста и пола.

Пациенты негроидной расы хуже реагируют на монотерапию ирбесартаном (как и на все другие лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему). При назначении ирбесартана одновременно с низкими дозами гидрохлоротиазида (например 12,5 мг в день) ответная гипотензивная реакция у больных негроидной расы близка к таковой у представителей других рас.

Влияние комбинации ирбесартана и гидрохлоротиазида на показатели заболеваемости и смертности не изучалось. Эпидемиологические исследования показали, что длительное лечение гидрохлоротиазидом снижает риск сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Фармакокинетика
Ни ирбесартан, ни гидрохлоротиазид не изменяют фармакокинетику друг друга. Как ирбесартан, так и гидрохлоротиазид при приеме внутрь являются активными препаратами, не нуждающимися в биотрансформации для проявления своей активности.

После приема внутрь Коапровеля® абсолютная биодоступность ирбесартана — 60–80%, а гидрохлоротиазида — 50–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. После приема внутрь Cmax в сыворотке крови достигаются через 1,5–2 ч — для ирбесартана и через 1–2,5 ч — для гидрохлоротиазида.

Связывание ирбесартана с белками плазмы крови составляет приблизительно 96%; гидрохлоротиазида — 68%. Объем распределения ирбесартана составляет 53–93 л; гидрохлоротиазида — 0,83–1,14 л/кг.

Для фармакокинетических показателей ирбесартана характерна линейная зависимость от дозы в диапазоне доз от 10 до 600 мг. Более слабое, чем пропорциональное, увеличение при всасывании наблюдалось при пероральном приеме в дозе выше 600 мг. Общий и почечный клиренс составляет 157–176 и 3,0–3,5 мл/мин соответственно. Т1/2 ирбесартана — 11–15 ч. Концентрации в сыворотке крови достигают устойчивого значения в течение 3 дней после начала терапии. При повторных приемах по схеме 1 раз в день наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (<20%). Несколько более высокие концентрации ирбесартана в сыворотке крови были обнаружены у женщин с повышенным АД, чем у мужчин. Однако не было различия в Т1/2 и накоплении ирбесартана. Следовательно, нет необходимости в коррекции дозировки ирбесартана у больных женского пола. Значения АUС и Сmax были выше у пожилых (≥65 лет), чем у молодых людей (18–40 лет). Однако Т1/2 не был значительно изменен. Поэтому коррекции дозировки у пожилых людей не требуется. Средний Т1/2 гидрохлоротиазида колеблется в пределах от 5 до 15 ч.

После перорального приема 14С-ирбесартана 80–85% циркулирующих радиоактивных носителей в плазме крови представляют собой неизмененный ирбесартан.

Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является глюкуронид ирбесартана (приблизительно 6%). Исследования in vitro свидетельствуют о том, что ирбесартан окисляется главным образом с помощью изоэнзима цитохрома Р450СYР2С9. Ирбесартан и его метаболиты выводятся с желчью и мочой. После приема внутрь или в/в введения 14С-ирбесартана 20% радиоактивности обнаруживается в моче и следы — в кале. Менее чем 2% неизмененного ирбесартана выделяется с мочой.

Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится через почки. По крайней мере, 61% принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко, но не проходит через ГЭБ.

Почечная недостаточность: у больных с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе фармакокинетические параметры ирбесартана изменяются незначительно. Ирбесартан не удаляется путем гемодиализа. Сообщалось, что у больных с Cl креатинина <20 мл/мин наблюдалось увеличение Т1/2 до 21 ч.

Печеночная недостаточность: у больных с легкой (функциональный класс А или 5–6 баллов по классификации Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (функциональный класс В или 7–9 баллов по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью фармакокинетические параметры ирбесартана изменяются незначительно. У больных с тяжелой формой печеночной недостаточности (функциональный класс С или более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетических исследований не проводилось.

Использование во время беременности
Беременность

Прием препарата Коапровель® при беременности противопоказан.

Ирбесартан противопоказан при беременности, т.к. воздействие на плод лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, может привести к повреждению и гибели развивающегося плода.

Тиазидные диуретики проникают через плацентарный барьер и обнаруживаются в пуповинной крови. Обычно использование диуретиков у беременных не рекомендуется и подвергает мать и плод ненужному риску, включая развитие желтухи у плода или новорожденного, тромбоцитопении и, возможно, других неблагоприятных реакций, которые наблюдаются у взрослых. Особенно не рекомендуется прием гидрохлоротиазида в I триместре беременности.

Если пациентка планирует беременность или во время лечения препаратом Коапровель® установлена беременность, то прием препарата Коапровель® должен быть прекращен (в случае наступления беременности, как можно скорее). При необходимости продолжения гипотензивной терапии пациентке следует назначить альтернативную гипотензивную терапию препаратами, имеющими установленный профиль безопасности при беременности.

Период лактации

Коапровель® противопоказан к применению в течение всего периода кормления грудью из-за потенциального риска для ребенка. В случае настоятельной необходимости приема препарата Коапровель® матерью грудное вскармливание должно быть прекращено.

Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к активным веществам, какому-либо из вспомогательных веществ или другим препаратам, производным сульфонамидов (гидрохлоротиазид является производным сульфонамидов);

- наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или нарушения всасывания глюкозы и галактозы;

- тяжелая почечная недостаточность (Cl креатиниа <30 мл/мин), анурия (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида);

- рефрактерная гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида);

- тяжелая печеночная недостаточность (функциональный класс С или более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью), билиарный цирроз печени, холестаз (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, т.к. минимальные нарушения водно-электролитного баланса у таких больных могут спровоцировать печеночную кому);

- беременность (см. раздел «Применение при беременности и кормлении грудью»);

- период лактации (см. раздел «Применение при беременности и кормлении грудью»);

- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:
- стеноз аортального или митрального клапана; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);

- дегидратация, гипонатриемия, диарея, рвота, соблюдение диеты с ограничением потребления поваренной соли, лечение диуретиками (риск развития выраженной артериальной гипотензии);

- двусторонний или односторонний стеноз почечных артерий, хронической сердечной недостаточности III–IV стадии по классификации NYHA (как и при применении других средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, нельзя исключить наличие риска развития артериальной гипотензии, олигурии и/или азотемии и прогрессирующей острой почечной недостаточности);

- ИБС и/или атеросклеротическое поражение сосудов головного мозга (риск усиления ишемии миокарда или головного мозга вплоть до развития инфаркта миокарда или инсульта при чрезмерном снижении АД);

- почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (Cl креатинина от 60 до 30 мл/мин), гемодиализ (риск увеличения азотемии в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида и развития гиперкалиемии в связи с наличием в составе препарата ирбесартана);

- после трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения);

- печеночная недостаточность (функционального класса А и В — 5–6 баллов и 7–9 баллов по критериям оценки классификации Чайлд-Пью);

- сахарный диабет (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно снижение толерантности к глюкозе);

- повышенный уровень холестерина и триглицеридов в крови (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, т.к. тиазидные диуретики, особенно в высоких дозах, могут повышать уровень холестерина и триглицеридов в крови);

- подагра (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно повышение концентрации уратов в крови);

- гиперкалиемия, одновременный прием калийсберегающих препаратов и/или содержащих калий заменителей соли (риск гиперкалиемии);

- системная красная волчанка (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно обострение этого заболевания);

- одновременный прием других гипотензивных средств (возможность потенцирования их гипотензивного действия);

- латентно протекающий гиперпаратиреоз (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, т.к. тиазидные диуретики, особенно в высоких дозах, повышают риск развития или усиления гиперкальциемии);

- после симпатэктомии (риск усиления гипотензивного эффекта гидрохлоротиазида);

- одновременный прием солей лития (гидрохлоротиазид повышает риск токсического действия лития; см. раздел «Взаимодействие»).

Побочные действия
Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующему: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000; очень редко — <1/10000, включая отдельные сообщения.

Комбинация ирбесартан/гидрохлоротиазид

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией, общая частота побочных явлений в группах ирбесартана/гидрохлоротиазида и плацебо не различалась. Прекращение терапии из-за какого-либо клинического или лабораторного побочного явления было менее частым у больных, принимавших комбинации ирбесартана и гидрохлоротиазида, чем у принимавших плацебо. Частота побочных явлений не зависела от пола, возраста, расы или дозы (в пределах рекомендованного диапазона доз). В плацебо-контролируемых исследованиях, в которых различные дозы (от 37,5/6,25 до 300/25 мг ирбесартана/гидрохлоротиазида) получали 898 пациентов с артериальной гипертензией, отмечались следующие побочные явления:

Со стороны ЦНС: часто — головокружение; нечасто — ортостатическое головокружение.

Со стороны ССС: нечасто — чрезмерное снижение АД; периферические отеки, в частности отеки нижних конечностей; синкопе; тахикардия; приливы крови к коже лица.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота/рвота; нечасто — диарея.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: часто — нарушение мочеиспускания.

Репродуктивная система и молочные железы: нечасто — изменения либидо, половая дисфункция.

Общие нарушения: часто — чувство усталости.

Со стороны лабораторных показателей: у больных, получавших лечение ирбесартаном/гидрохлоротиазидом, отмечали следующие изменения лабораторных параметров, редко достигавшие порога клинической значимости: часто — увеличение азота мочевины, креатинина и креатинкиназы плазмы; нечасто — снижение уровней калия и натрия в сыворотке.

В период постмаркетингового применения комбинации ирбесартана и гидрохлоротиазида были также дополнительно отмечены перечисленные ниже побочные эффекты.

Со стороны иммунной системы: редко — аллергические реакции, такие как ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница.

Со стороны обмена веществ: очень редко — гиперкалиемия.

Со стороны ЦНС: очень редко — головная боль.

Со стороны органа слуха: очень редко — звон в ушах.

Со стороны дыхательной системы: очень редко — кашель.

Со стороны ЖКТ: очень редко — изменение вкусовых ощущений, диспепсия, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — нарушения функции печени, гепатит.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной и костной тканей: очень редко — миалгия, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: очень редко — нарушение функции почек, в т.ч. отдельные случаи развития почечной недостаточности у больных группы риска (см. разделы «Противопоказания», «С осторожностью», «Особые указания»).

Дополнительная информация по побочным действиям отдельных активных веществ препарата Коапровель®

При приеме препарата Коапровель® в дополнение к вышеперечисленным побочным эффектам возможно возникновение других перечисленных ниже побочных эффектов, о которых ранее сообщалось для каждого активного вещества этой комбинации в отдельности.

Для ирбесартана

Общие нарушения: нечасто — боли в груди.

Для гидрохлоротиазида (без указания частоты возникновения)

Гематологические нарушения: апластическая анемия, депрессия костного мозга, гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбопения.

Психические нарушения: депрессия, нарушение сна.

Со стороны ЦНС: головокружение, парестезии, беспокойство.

Нарушения зрения: преходящая расплывчатость зрения, ксантопсия.

Со стороны ССС: аритмия, постуральная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легкого).

Со стороны гепатобилиарной системы: желтуха (внутрипеченочиая холестатическая желтуха).

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, некротизированиый ангиит (васкулит, кожный васкулит), волчаночноподобный синдром, утяжеление проявлений или активация кожной красной волчанки, реакции фоточувствительности, кожная сыпь, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: спазмы мышц, слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: интерстициальиый нефрит, нарушение функции почек.

Общие нарушения: лихорадка.

Со стороны лабораторных показателей: нарушения электролитного баланса (в т.ч. гипокалиемия и гипонатриемия; см. «Особые указания»), глюкозурия, гипергликемия, гиперурикемия, повышение уровня холестерина и триглицеридов.

Зависящие от дозы побочные эффекты гидрохлоротиазида (в особенности нарушения электролитного баланса) могут усиливаться при увеличении дозы гидрохлоротиазида.

Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи, один раз в сутки.

Коапровель® принимают один раз в день вне зависимости от приема пищи.

Коапровель® должен применяться у пациентов, АД которых недостаточно контролируется ирбесартаном или гидрохлоротиазидом в монотерапии.

Препарат Коапровель® 150/12,5 мг (табл., содержащие ирберсантан/гидрохлоротиазид 150/12,5 мг соответственно) может быть назначен больным, у которых уровень АД недостаточно контролируется гидрохлоротиазидом (12,5 мг/сут) или ирбесартаном (150 мг/сут) в монотерапии.

Препарат Коапровель® 300/12,5 мг (табл., содержащие ирберсантан/гидрохлоротиазид 300/12,5 мг соответственно) может быть назначен больным, у которых уровень АД недостаточно контролируется ирбесартаном (300 мг) или препаратом Коапровель® 150/12,5 мг.

При необходимости применения у больных, у которых уровень АД недостаточно контролируется препаратом Коапровель® 300/12,5 мг, дозы препаратов в комбинации могут быть увеличены до 300 мг ирбесартана и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки: 2 табл. препарата Коапровель® 150/12,5 мг или 1 табл. препарата Коапровель® 300/25 мг.

Максимальная суточная доза: 2 табл. препарата Коапровель® 150/12,5 мг или 1 табл. препарата Коапровель® 300/25 мг

Пациенты с почечной недостаточностью. У больных с почечной недостаточностью с Cl креатинина более или равным 30 мл/мин коррекции дозы препарата Коапровель® не требуется (см. разделы «Противопоказания», «С осторожностью», «Особые указания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. При печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести (5–6 и 7–9 баллов по классификации Чайлд-Пью) не требуется снижения дозы препарата Коапровель®.

Больные пожилого возраста. У больных пожилого возраста не требуется изменения режима дозирования препарата Коапровель®.

Рекомендуется подбор доз компонентов комбинации Коапровель® 300/25 мг проводить, используя монокомпонентные препараты ирбесартана и гидрохлоротиазида, и только после этого заменять их соответствующей фиксированной комбинацией ирбесартана и гидрохлоротиазида.

Коапровель® 300/25 мг можно назначать больным, у которых не удается достичь целевых уровней АД при приеме препарата Коапровель® 300/12,5 мг. Коапровель® 300/25 мг является максимальной суточной дозой, поэтому одновременное применение доз, превышающих 300 мг ирбесартана и 25 мг гидрохлоротиазида 1 раз в день, не рекомендуется.

В случае невозможности достижения целевого уровня АД при применении препарата Коапровель® 300/25 мг, к нему могут добавляться другие гипотензивные средства (бета-адреноблокаторы, БКК пролонгированного действия).

Почечная недостаточность. Так как в состав препарата входит гидрохлоротиазид, Коапровель® не рекомендуется больным с выраженным нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин), в этом случае предпочтительнее применение петлевых диуретиков. При почечной недостаточности с Cl креатинина ≥30 мл/мин, коррекции доз препарата Коапровель® не требуется.

Печеночная недостаточность. Коапровель® противопоказан больным с тяжелой печеночной недостаточностью. При печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата Коапровель® не требуется.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции дозы препарата Коапровель®.

Передозировка
Симптомы: в качестве наиболее вероятных проявлений передозировки ирбесартана можно ожидать выраженное снижение АД и тахикардию; также может иметь место и брадикардия.

Передозировка гидрохлоротиазида сопровождается снижением содержания в крови электролитов (гипокалиемия, гипонатриемия) и обезвоживанием в результате избыточного диуреза. Наиболее общие признаки и симптомы передозировки — тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к судорогам и/или усилению аритмии в случае сопутствующего применения гликозидов наперстянки и антиаритмических средств.

Лечение: не имеется специальной информации по лечению передозировки препарата Коапровель®. В случае передозировки требуется тщательный контроль состояния больного, терапия должна быть симптоматической и поддерживающей. Лечение зависит от времени, прошедшего с момента приема ЛС и тяжести симптомов. Рекомендованные меры включают индукция рвоты и/или промывание желудка. При передозировке может быть полезным применение активированного угля. Должен проводиться регулярный контроль уровня электролитов и креатинина в сыворотке крови. В случае выраженного снижения АД больного необходимо уложить на спину в положение с приподнятыми нижними конечностями и как можно быстрее начать проведение восполнения солей и ОЦК.

Ирбесартан не выводится посредством гемодиализа.

Взаимодействия с другими препаратами
Гипотензивный эффект препарата Коапровель® может быть усилен одновременным применением других гипотензивных средств, особенно ганглиоблокаторов и блокаторов бета-адренорецепторов, диазоксида. Ирбесартан и гидрохлоротиазид (при дозах до 300 мг ирбесартана/25 мг гидрохлоротиазида) безопасно применялись в сочетании с другими гипотензивными средствами, включая БКК и бета-адреноблокаторы. Предварительная терапия диуретиками в высоких дозах может привести к гиповолемии и повышенному риску развития артериальной гипотензии (см. «Особые указания»).

Литий. Диуретики уменьшают почечный клиренс лития и увеличивают риск развития токсических эффектов лития. Кроме того, при сочетании препаратов лития с ингибиторами АПФ также наблюдалось повышение плазменных концентраций лития. У ирбесартана аналогичные эффекты наблюдались до настоящего времени крайне редко. В случае приема препарата Коапровель® риск токсического эффекта лития может быть увеличен. Одновременное применение препарата Коапровель® с препаратами лития не рекомендуется. Если эта комбинация все-таки необходима, то следует контролировать сывороточные концентрации лития.

ЛС, влияющие на уровень калия в крови. Выведение калия при приеме гидрохлоротиазида уменьшается благодаря калийсберегающему эффекту ирбесартана. Однако данный эффект гидрохлоротиазида может быть усилен другими лекарственными средствами, вызывающими потерю калия и гипокалиемию (например, диуретиками, слабительными, амфотерицином, карбеноксолоном, натриевой солью пенициллина G, производными салициловой кислоты). Наоборот, основанное на опыте применения других лекарственных средств, которые снижают активность системы ренин-ангиотензин, сопутствующее применение калийсберегающих диуретиков, калиевых добавок, калийсодержащих солезаменителей или других лекарственных средств, способных повышать уровни калия в сыворотке крови (например натриевая соль гепарина), может привести к повышению концентрации калия в сыворотке крови. Больным группы риска рекомендуется проводить адекватный контроль уровня калия в сыворотке крови.

Сердечные гликозиды, антиаритмические средства. При совместном применении с препаратом Коапровель®, в случае возникновения гипокалиемии и гипомагниемии, вызванных входящим в его состав тиазидным диуретиком, возрастает опасность развития аритмий, в т.ч. и представляющих опасность для жизни. При применении таких комбинаций требуется проведение регулярного контроля уровня калия в сыворотке крови (см. «Особые указания»).

НПВП. При одновременном применении антагонистов ангиотензина II и НПВП (например селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты (более 3 г/сут) и неселективных НПВП) возможно ослабление гипотензивного эффекта препарата Коапровель®, за счет снижения эффективности гидрохлоротиазида.

Как и в случае с ингибиторами АПФ, совместное применение антагонистов ангиотензина II и НПВП может увеличивать риск нарушения почечной функции, включая возможность развития острой почечной недостаточности, и приводить к увеличению ионов калия в сыворотке крови, особенно, у больных с уже нарушенной функцией почек. При назначении этой комбинации следует соблюдать меры предосторожности, особенно у пожилых пациентов. Во время комбинированной терапии антагонистами ангиотензина II и НПВП пациенты не должны быть обезвожены, и у них необходимо контролировать показатели функции почек.

Дополнительная информация по взаимодействию с другими ЛС для ирбесартана

Фармакокинетика ирбесартана при его сочетании с гидрохлоротиазидом и нифедипином не изменяется. Ирбесартан, в основном метаболизируется с помощью CYP2C9 и в меньшей степени — путем глюкуронироваyия. Не наблюдалось значительных фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ирбесартана с варфарином, препаратом, подвергающимся метаболизму с помощью CYP2C9. Эффекты индукторов CYP2C9, таких как рифампицин, на фармакокинетику ирбесартана не оценивались. Фармакокинетика дигоксина и симвастатина не изменялась при совместном применении с ирбесартаном.

Дополнительная информация по взаимодействию с другими ЛС для гидрохлоротиазида

Этанол, барбитураты или наркотические средства. Может наблюдаться усиление ими ортостатической гипотензии, вызываемой тиазидными диуретиками.

Гипогликемические средства (для приема внутрь и инсулин). Может потребоваться увеличение дозы гипогликемического средства, т.к. гидрохлоротиазид может повышать уровень глюкозы в крови (см. «Особые указания»).

Колестираминовая смола или колестипол. Всасывание гидрохлоротиазида в присутствии анионообменных смол снижается. Следует разделять по времени прием этих препаратов не менее чем на 4 ч.

ГКС, АКТГ. Возможно более выраженное нарушение электролитного баланса, в частности увеличивается опасность возникновения гипокалиемии.

Катехоламины (например с норэпинефрином). Эффект этих средств может быть ослаблен под влиянием тиазидных диуретиков.

Недеполяризующие миорелаксанты (тубокурарин). Эффект недеполяризующих миорелаксантов может быть усилен гидрохлоротиазидом.

Противоподагрические средства. При одновременном приеме препарата Коапровель® и противоподагрических средств может потребоваться увеличение доз противоподагрических препаратов из-за возможности повышения сывороточных концентрации мочевой кислоты при приеме гидрохлоротиазида. При этом может потребоваться увеличение доз пробенецида или сульфинпиразона. Повышение риска развития аллергических реакций на аллопуринол.

Соли кальция. Тиазидные диуретики могут повышать уровень кальция в сыворотке крови. Если должны быть назначены кальциевые добавки или препараты, влияющие на уровень кальция (например при терапии витамином D), то необходим контроль уровня кальция в сыворотке крови и проведение соответствующей коррекции дозировки препаратов кальция.

Бета-адреноблокаторы и диазоксид. Тиазидные диуретики увеличивают риск развития их гипергликемических эффектов.

Антихолинергические средства (например атропин, бепериден). Повышение биодоступности диуретиков тиазидного ряда за счет замедления моторики ЖКТ.

Амантадин. Тиазиды могут повышать риск возникновения его побочных эффектов.

Циклофосфамид, метотрексат. Тиазиды могут снижать выделение почками этих цитотоксических средств и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

Особые указания при приеме
Артериальная гипотензия–снижение ОЦК. Изредка Коапровель® может вызывать артериальную гипотензию у пациентов сповышенным АД без сопутствующих дополнительных факторов риска развития артериальной гипотензии. Развитие протекающей с симптоматикой артериальной гипотензии может ожидаться у больных со сниженным ОЦК или гипонатриемией вследствие интенсивной диуретической терапии, диеты с ограничением поваренной соли, диареи или рвоты. Такие состояния должны быть скорректированы до начала терапии препаратом Коапровель® (см. «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Односторонний или двухсторонний стеноз почечных артерий, реноваскулярная гипертензия. При этих состояниях имеется повышенный фактор риска развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности у больных со стенозом одной или двух почечных артерий при применении ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов AT2. Хотя в случае препарата Коапровель® до настоящего времени таких побочных эффектов не наблюдалось, полностью исключить возможность их развития нельзя.

Почечная недостаточность и трансплантация почки. Когда Коапровель® применяется у больных с нарушенной функцией почек, рекомендуется периодический контроль уровней калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. Нет опыта относительно применения препарата Коапровель® у больных после трансплантации почки. Коапровель® не должен применяться у больных с тяжелой формой почечной недостаточности (Cl креатинина менее 30 мл/мин). У больных с нарушенной функцией почек тиазидные диуретики могут спровоцировать усиление азотемии.

Стеноз устья аорты и стеноз митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Необходима особая осторожность при назначении таким больным вазодилататоров, включая Коапровель®.

Первичный гиперальдостеронизм. Применение препарата Коапровель® нецелесообразно, т.к. такие больные обычно не реагируют на гипотензивные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.

Метаболические и эндокринные эффекты. Терапия тиазидными диуретиками может снижать толерантность к глюкозе. У больных сахарным диабетом может потребоваться увеличение доз инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь. Терапия тиазидными диуретиками может вызвать манифестацию латентно протекающего сахарного диабета. Терапия гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг, содержащемся в препарате Коапровель®, практически не влияет на уровень холестерина и триглицеридов. При терапии тиазидными диуретиками у некоторых больных может наблюдаться гиперурикемия или обострение течения подагры.

Нарушение электролитного баланса. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут обусловливать нарушение водного и электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков возможно развитие гипокалиемии, параллельная терапия ирбесартаном может снижать гипокалиемию, вызываемую диуретиком. Риск гипокалиемии возрастает у больных, которые одновременно получают ГКС или АКТГ. Наоборот, благодаря ирбесартану, входящему в состав препарата Коапровель®, может иметь место гиперкалиемия, особенно при наличии почечной недостаточности и/или сердечной недостаточности или сахарного диабета. Рекомендуется регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови у пациентов группы риска. Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или калийсодержащие солезаменители должны с осторожностью назначаться вместе с препаратом Коапровель® (см. «Взаимодействие»). Нет подтверждения того, что ирбесартан может снижать или предотвращать гипонатриемию, вызванную диуретиками. Дефицит хлоридов обычно бывает незначительным и не требует лечения. Тиазиды могут снижать выведение кальция через почки и вызывать незначительные увеличения уровня кальция в сыворотке крови при условии отсутствия нарушений в обмене кальция. Отмечаемая гиперкальциемия может быть признаком латентно протекающего гиперпаратиреоза. Прием тиазидов должен быть прекращен перед проведением исследования функции паращитовидных желез. Было продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение ионов магния почками, что может привести к гипомагниемии.

Антидопинговый тест. Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Развитие аллергических реакций на гидрохлоротиазид более вероятно у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или пациентов с бронхиальной астмой. При применении тиазидных диуретиков отмечалось обострение системной красной волчанки.

Влияние препарата Коапровель® на способность управления транспортными средствами и механизмами. Не изучалось, но на основании его фармакодинамических свойств, маловероятно, что Коапровель® будет влиять на эту способность. Во время управления транспортными средствами или механизмами необходимо принимать во внимание, что в редких случаях при его приеме могут наблюдаться головокружение и повышенная утомляемость.

Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.

Срок годности
36 мес.