Развлекательный портал ROBIK.net

Описание фармакологического действия
Антиретровирусный препарат, ингибитор протеазы ВИЧ. Протеаза ВИЧ специфически расщепляет вирусные белки-предшественники в инфицированных клетках, что является важнейшим этапом образования окончательно сформированных вирусных частиц. Вирусные белки-предшественники содержат участок расщепления, который распознается только протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами.

Саквинавир - пептидоподобный структурный миметик этих участков расщепления, его молекула точно соответствует активным участкам протеазы ВИЧ- 1 и ВИЧ-2. In vitro саквинавир действует как обратимый и селективный ингибитор указанных протеаз, а его сродство к протеазам человека примерно в 50 000 раз ниже. Активен в наномолярных концентрациях.

В отличие от нуклеозидных аналогов (зидовудина), саквинавир действует непосредственно на фермент-мишень вируса и не нуждается в метаболической активации. Это расширяет спектр его действия и на клетки, находящиеся в покое. Саквинавир активен в наномолярных концентрациях в клетках лимфобластного и моноцитарного рядов и в первичных культурах лимфоцитов и моноцитов, инфицированных лабораторным штаммом ВИЧ-1.

Саквинавир оказывает добавочное синергидное действие на ВИЧ-1 в двойных и тройных комбинациях с различными ингибиторами обратной транскриптазы (зидовудин, зальцитабин, диданозин, ламивудин, ставудин и невирапин) и с лопинавиром без усиления цитотоксичности.

Генотипический анализ изолятов показал, что с резистентностью к саквинавиру стойко были связаны мутации гена протеазы в положениях 48 (замещение глицина на валин, G48V) и 90 (замещение лейцина на метионин, L90M). Мутация 48V снижает способность ВИЧ-1 к репликации. Другие мутации, возникающие вследствие замещений в положении 48 и/или 90, наблюдались с меньшей частотой. Общая частота генотипической резистентности протеазы к саквинавиру после 48 недель лечения в комбинации с нуклеозидными аналогами (зальцитабин и/или зидовудин) составила 38%.

Перекрестная резистентность между саквинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку ферменты-мишени этих препаратов различны. Устойчивые к зидовудину изоляты ВИЧ оказались чувствительными к саквинавиру, и наоборот, изоляты, устойчивые к саквинавиру, чувствительны к зидовудину. При терапии саквинавиром выявлен характерный и стабильный вид мутаций.

Эффективность.Терапия саквинавиром в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза/сут) и двумя нуклеозидными или ненуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы у ВИЧ-инфицированных пациентов со средним исходным числом CD4 - 272 клеток/ мкл и средней исходной концентрацией ВИЧ РНК в плазме - 4.0 log10 копий/мл приводит к длительному снижению вирусной нагрузки и увеличению числа CD4 клеток, сохранявшимся на протяжении 48 недель. Падение вирусной нагрузки до уровня ниже предела определения (<400 копий/мл) через 48 недель отмечается у 69-73% больных. Среднее увеличение числа CD4 клеток при лечении саквинавиром в комбинации с ритонавиром достигает 110 клеток/мкл.

Показания к применению
— в составе комбинированной терапии с ритонавиром и другими антиретровирусными средствами для лечения взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов.

Форма выпуска
таблетки, вкриті оболонкою 500 мг; флакон (флакончик) поліетиленовий 120, пачка картонна 1;

таблетки, вкриті оболонкою 500 мг; флакон (флакончик) поліетиленовий 120, пачка картонна 1;

таблетки, вкриті оболонкою 500 мг; флакон (флакончик) поліетиленовий 120, пачка картонна 1;

Склад

Таблетки, вкриті оболонкою 1 табл.
саквінавір 500 мг

(у вигляді саквінавіру мезилату - 571,5 мг)
допоміжні речовини: повідон К30; лактозимоногідрат; кроскармелоза натрію; МКЦ; магнію стеарат
оболонка: гіпромелоза; титану діоксид; тальк; барвник заліза оксид жовтий; барвник заліза оксид червоний; триацетин
у флаконах ПЕ 120 шт.; в пачці картонній 1 флакон.

Фармакодинамика
Антиретровірусний препарат, інгібітор протеази ВІЛ. Протеаза ВІЛ специфічно розщеплює вірусні білки-попередники в інфікованих клітинах, що є найважливішим етапом утворення остаточно сформованих вірусних частинок. Вірусні білки-попередники містять ділянку розщеплення, які розпізнаються тільки протеазою ВІЛ і близькородинними вірусними протеазами.

Саквінавір - пептидоподібний структурний міметик цих ділянок розщеплення, його молекула точно відповідає активним ділянкам протеази ВІЛ 1 та ВІЛ-2. In vitro саквінавір діє як оборотний і селективний інгібітор зазначених протеаз, а його спорідненість до протеаз людини приблизно в 50 000 разів нижче. Активний до наномолярних концентрацій.

На відміну від нуклеозидних аналогів (зидовудину), саквінавір діє безпосередньо на фермент-мішень вірусу і не потребує метаболічної активації. Це розширює спектр його дії і на клітини, які знаходяться в спокої. Саквінавір активний наномолярних концентрацій в клітинах лімфобластного і моноцитарного рядів і в первинних культурах лімфоцитів і моноцитів, інфікованих лабораторним штамом ВІЛ-1.

Саквінавір надає додаткову сінергидну дію на ВІЛ-1 в подвійних і потрійних комбінаціях з різними інгібіторами зворотної транскриптази (зидовудин, зальцитабін, діданозин, ламівудин, ставудін і невірапін) та з лопінавіром без посилення цитотоксичності.

Генотипний аналіз ізолятів показав, що з резистентністю до саквінавіру стійко були повязані мутації гена протеази в положеннях 48 (заміщення гліцину на валін, G48V) і 90 (заміщення лейцину на метіонін, L90M). Мутація 48V знижує здатність ВІЛ-1 до реплікації. Інші мутації, що виникають внаслідок заміщень в положенні 48 і / або 90, спостерігалися з меншою частотою. Загальна частота генотипічної резистентності протеази до саквінавіру після 48 тижнів лікування в комбінації з нуклеозидними аналогами (зальцитабін і / або зидовудин) склала 38%.

Перехресна резистентність між саквінавіром і інгібіторами зворотної транскриптази малоймовірна, оскільки ферменти-мішені цих препаратів різні. Стійкі до зидовудину ізоляти ВІЛ виявилися чутливими до саквінавіру, і навпаки, ізоляти, стійкі до саквінавіру, чутливі до зидовудину. При терапії саквінавіром виявлено характерний і стабільний вид мутацій.

Ефективність

Терапія саквінавіром в комбінації з ритонавіром (1000 мг / 100 мг 2 рази / добу) і двома нуклеозидними або ненуклеотидними інгібіторами зворотної транскриптази у ВІЛ-інфікованих пацієнтів із середнім вихідним числом CD4 - 272 клітин / мкл і середньої вихідної концентрації ВІЛ РНК в плазмі - 4.0 log10 копій / мл призводить до тривалого зниження вірусного навантаження і збільшення числа CD4 клітин, що зберігався протягом 48 тижнів.

Падіння вірусного навантаження до рівня нижче межі визначення (<400 копій / мл) через 48 тижнів відзначається у 69-73% хворих. Середнє збільшення числа CD4 клітин при лікуванні саквінавіром в комбінації з ритонавіром досягає 110 клітин / мкл.

Фармакокинетика
Всмоктування

Абсолютна біодоступність саквінавіру становить 4%. Швидше за все біодоступність лімітована поєднанням ефекту неповного всмоктування і екстенсивним метаболізмом першого проходження.

При прийомі багаторазових доз після їжі зазначалося більше збільшення експозиції саквінавіру, ніж при пропорційному збільшенні дози.

AUC після прийому 600 мг саквінавіру натще становить 24 нг х ч / мл, після прийому їжі - 161 нг х ч / мл. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів після багаторазового прийому саквінавіру після їжі AUC в рівноважному стані в 2.5 рази вище, ніж після одноразового прийому.

Прийом їжі збільшує Cmax саквінавіру з 3 нг / мл до 35.5 нг / мл і час її досягнення. Подібний вплив їжі триває протягом 2 годин після їжі. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували саквінавір 600 мг 3 рази / добу після їжі, AUC і Cmax в плазмі приблизно в 2 рази перевершують такі у здорових добровольців при аналогічному режимі дозування.

Хронічна діарея не впливає на всмоктування саквінавіру.

Саквінавір є субстратом для білка множинної лікарської стійкості MDR1 (глікопротеїну-Р).

Саквінавір в капсулах 200 мг або саквінавір в таблетках, покритих оболонкою, 500 мг в комбінації з ритонавіром у дозах 400/400 мг або 1000/100 мг 2 рази / добу забезпечують подібне або більше збільшення Cmax системної експозиції саквінавіру, ніж при збільшенні дози саквінавіру в капсулах 200 мг до 1200 мг 3 рази / добу.

Розподіл

Добре розподіляється в тканинах. Середній Vd в рівноважному стані після в / в введення 12 мг - 700 л. Звязування з білками плазми - 98%, не залежить від концентрації препарату (15-700 нг / мл). Саквінавір не проникає через гематоенцефалічний барєр і не визначається в спинномозковій рідині.

Метаболізм

Піддається значному печінковому метаболізму. Метаболізм до моно- і дігідроксілірованіе неактивних похідних опосередковується через систему цитохрому Р450 і здійснюється специфічним ізоферментом CYP3A4, який відповідає за більш ніж 90% печінкового метаболізму. Є інгібітором ізоферменту CYP3A4.

Після в / в введення 66% циркулюючого саквінавіру виявляється в незміненому вигляді, інша частина - у вигляді метаболітів, що відповідає екстенсивному метаболізму першого проходження в печінці.

Виведення

Системний кліренс після в / в інфузії 6 мг, 36 мг і 72 мг саквінавіру високий і становить 1.14 л / ч / кг, що злегка перевищує печінковий кровотік.

T1 / 2 складає 7 год. Через 4 дні після прийому 14С-саквінавіру всередину 88% і 1% радіоактивних виявляються в калі і сечі, відповідно.

Фармакокінетика в особливих клінічних групах

Фармакокінетика саквінавіру у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не вивчалась.

Не виявлено впливу статі на фармакокінетику саквінавіру при одноразовому призначенні всередину 600 мг у здорових добровольців.

При дослідженні біоеквівалентності саквінавіру в капсулах 200 мг і таблетках, покритих оболонкою, 500 мг в комбінації з ритонавіром виявлена ​​більш висока експозиція саквінавіру у жінок, що пояснювалися б відмінностями по масі тіла і віку. Клінічно значущих відмінностей ефективності і безпеки зареєстрованого режиму дозування саквінавіру у чоловіків і жінок не виявлено.

Вплив раси на фармакокінетику саквінавіру не вивчалось.

Дослідження фармакокінетичних параметрів у дітей до 16 років і дорослих старше 65 років не проводилось.

Использование во время беременности
Експериментальні дослідження на тваринах не свідчать про прямий або непрямий ушкоджувальний ефект саквінавіру на розвиток ембріона або плода, перебіг вагітності, пери- і постнатальний розвиток. Досвід клінічного застосування препарату у вагітних жінок обмежений.

При вагітності саквінавір слід застосовувати тільки в тому випадку, якщо можлива користь для матері виправдовує потенційний ризик для плоду.

Даних, отриманих на тваринах і у людини щодо можливого попадання саквінавіру в грудне молоко, немає.

Оцінити можливі побічні дії саквінавіру у грудних дітей не представляється можливим, отже годування груддю слід припинити до початку лікування саквінавіром. ВІЛ-інфікованим жінкам не рекомендується годувати груддю, щоб уникнути передачі вірусу ВІЛ дитині.

Противопоказания к применению
- Одночасний прийом терфенадину, астемізолу, цизаприду, пімозиду, рифампіцину, аміодарону, флекаинида, пропафенона, дигідроерготаміну, ергоновін, ерготаміну, метілергоновіна, симвастатину, ловастатину, триазолама, мідазоламу, фітопрепаратів, що містять Hypericum perforatum;

- Тяжка печінкова недостатність;

- Непереносимість лактози;

- Період лактації (грудного вигодовування);

- Підвищена чутливість до саквінавіру або будь-якого іншого компоненту препарату, ритонавіру.

З обережністю слід призначати препарат при вагітності, хронічній нирковій недостатності, гемофілії, порушеннях функції печінки, захворюваннях печінки в анамнезі, пацієнтам віком до 16 років, пацієнтам похилого віку (старше 60 років).

Побочные действия
Безпека Інвірази вивчали у пацієнтів, які отримували препарат або у вигляді монотерапії, або в поєднанні з іншими протіворетровірусниміі препаратами.

Більшість небажаних явищ були виражені слабо. Найчастішими небажаними явищами були діарея, нудота, слабкість, блювання, біль і відчуття дискомфорту в животі.

Нижче перераховані клінічні небажані явища легкої, середньої та важкого ступеня тяжкості.

Дерматологічні реакції: висип, свербіж, бородавки.

З боку ЦНС і периферичної нервової системи: головний біль, периферична невропатія, оніміння кінцівок, парестезія, запаморочення, зміна смакових відчуттів, депресія, безсоння, тривога, порушення лібідо; рідко -пріпадкі; дуже рідко - сонливість.

З боку травної системи: діарея, нудота, виразки слизової порожнини рота, відчуття дискомфорту в животі, блювота, метеоризм, біль у животі, гастрит, запор, зниження апетиту, гепатит.

З боку обміну речовин: цукровий діабет, гіперглікемія, іноді супроводжується кетоацидозом, перерозподіл або накопичення жиру.

З боку системи згортання крові: посилення кровотеч (в т.ч. спонтанне утворення підшкірних гематом і гемартрозів у пацієнтів з гемофілією типу А і В, які отримують лікування інгібіторами протеази).

З боку кістково-мязової системи: біль.

З боку імунної системи: алергічні реакції.

Лабораторні показники: при прийомі Інвірази у вигляді моно- або комбінованої терапії - ізольоване підвищення рівня креатиніну-фосфокінази, гіперглікемія, гіпоглікемія, підвищення рівня трансаміназ, нейтропенія.

Клінічні лабораторні відхилення (1-4 ступеня), що відзначалися у пацієнтів, що приймають саквінавір (в капсулах 200 мг) в комбінації з ритонавіром - анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфоцитопенія, підвищення рівнів амілази, креатиніну, білірубіну, АЛТ, ACT, холестерину, холестерину ліпопротеїдів низької щільності і тригліцеридів.

Інше: слабкість, втома, лихоманка, біль в грудній клітці.

Серйозні небажані явища, що зустрічаються менш ніж в 2% випадків у пацієнтів, які приймають саквінавір у вигляді моно- або комбінованої терапії - сплутаність свідомості, атаксія, слабкість, гострий мієлобластний лейкоз, гемолітична анемія, суїцидальні спроби, синдром Стівенса Джонса, тяжкі шкірні реакції, повязані з порушенням функції печінки, тромбоцитопенія і внутрішньочерепний крововилив, загострення хронічних захворювань печінки (з порушенням функції печінки 4 ступеня); в комбінації з рифампіцином - випадки оборотної важкої печінкової недостатності (збільшення трансаміназ більш ніж в 20 разів, болі в животі, гастрит, нудота, блювота), жовтяниця, асцит, лікарська лихоманка, буллезное ураження шкіри і поліартрит, нефролітіаз, панкреатит, кишкова непрохідність, портальна гіпертензія, спазм периферичних судин.

Способ применения и дозы
Інвіраза призначається тільки в комбінації з ритонавіром.

Рекомендується строго дотримуватися встановленого режиму прийому препаратів.

Всередину, не пізніше 2 год після прийому їжі.

Пацієнтам, які отримують монотерапію Інвіразою, з адекватним вірусологічною відповіддю, в разі якщо клінічно не передбачається наявність резистентності до саквінавіру, показаний перехід на комбіновану терапію з ритонавіром.

При відсутності або недостатній відповіді на монотерапію Інвіразою і клінічно передбачуваною резистентністю до саквінавіру комбінована терапія Інвіразою і ритонавіром без клінічного дослідження не відображено, і слід розглянути інші способи лікування.

Стандартний режим дозування

Дорослим і підліткам старше 16 років:

- В комбінації з ритонавіром - Інвіраза в дозі 1000 мг 2 рази на добу і ритонавір - 100 мг 2 рази на добу в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Інвіразу і ритонавір приймають всередину одночасно, не пізніше 2 год після прийому їжі;

- В комбінації з іншими антиретровірусними препаратами - може знадобитися зменшення дози Інвірази.

Дозування в особливих випадках

Якщо матимуть місце тяжкі явища токсичності лікування саквінавіром слід перервати. Призначення дози менше ніж 600 мг 3 рази на добу не рекомендується.

Пацієнти з печінковою недостатністю. У пацієнтів з легким порушенням функції печінки корекція дози саквінавіру не потрібно. Застосування Інвірази у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю не вивчалось, при призначенні Інвірази таким хворим слід проявляти обережність (див. "Особливості застосування").

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У пацієнтів з нирковою недостатністю початкової корекції дози саквінавіру не потрібно. Застосування Інвірази у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не вивчалось, при призначенні Інвірази таким хворим слід проявляти обережність (див. "Особливості застосування").

Дитячий і літній вік

Ефективність та безпечність саквінавіру у дітей до 16 років не вивчена. Інформація про застосування Інвірази в комбінації з ритонавіром у дітей відсутній.

З огляду на значно меншу концентрацію саквінавіру в сироватці крові в порівнянні з дорослими, дітям не слід призначати Інвіразу без ритонавіру.

Досвід застосування у пацієнтів старше 60 років обмежений.

Особые указания при приеме
Пацієнтів слід інформувати, що саквінавір не виліковує ВІЛ-інфекцію, і що у них можуть розвиватися асоційовані з нею захворювання, включаючи опортуністичні інфекції.

У пацієнтів з легкими ураженнями печінки корекції дози саквінавіру не потрібно. Застосування Інвірази у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю не вивчалось, у таких пацієнтів слід дотримуватися обережності, оскільки не виключено збільшення концентрації саквінавіру в плазмі крові. Відомі випадки загострення хронічних захворювань печінки на тлі прийому саквінавіру, розвиток портальної гіпертензії, загострення гепатиту В або С, цирозу або інших захворювань печінки, хоча їх причинний звязок з прийомом препарату не встановлений.

Через нирки виводиться незначна частина препарату, тому спочатку коригувати дозу препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок не слід. Однак, досліджень у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня не проводилося, в звязку з чим слід дотримуватися обережності при призначенні саквінавіру таким пацієнтам. Ефективність та безпечність саквінавіру у ВІЛ-інфікованих дітей (молодше 16 років), а також у хворих старше 60 років не встановлені.

У пацієнтів, які отримують інгібітори протеази, описані випадки вперше виявленого цукрового діабету, гіперглікемії або декомпенсації раніше наявного цукрового діабету. У деяких випадках гіперглікемія була різко вираженою, іноді супроводжувалася кетоацидозом. При цьому у багатьох пацієнтів мали місце супутні захворювання, іноді вимагали призначення препаратів, що мають здатність підвищувати рівень глюкози в крові. Причинний звязок між терапією інгібіторами протеази і розвитком гіперглікемії і цукрового діабету не встановлена.

При лікуванні інгібіторами протеази описані випадки посилення кровотеч, в т.ч. спонтанне утворення підшкірних гематом і гемартрозів у хворих на гемофілію типу А і В. Деяким пацієнтам доводилося збільшувати дозу фактора VIII. Більш ніж у половині випадків лікування інгібітором протеази було продовжено або відновлено. Причинний звязок цих небажаних явищ із застосуванням інгібіторів протеази чітко не встановлена. Хворих на гемофілію необхідно попередити про можливе посилення кровотеч.

При проведенні антиретровірусної терапії, яка могла включати і інгібітори протеази, зазначалося перерозподіл або накопичення жирових депо організму, в т.ч. ожиріння по центральному типу, відкладення жиру на дорзальной поверхні шиї і спини ( "клімактеричний горбик"), зменшення підшкірно-жирової клітковини на кінцівках, збільшення молочних залоз за рахунок жирових відкладень, а також "кушингоїд".

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

При роботі з машинами і механізмами слід враховувати профіль безпеки препарату.

Условия хранения
Список Б.: При температурі не вище 30 ° C.

Срок годности
36 мес.