Развлекательный портал ROBIK.net

Описание фармакологического действия
Флуконазол, представитель класса триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором грибкового фермента 14-α-деметилазы. Препарат препятствует переходу ланостерола в эргостерол — основной компонент клеточных мембран грибков.

Препарат эффективен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (Candida albicans, Candida tropicalis), Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp.

Показана также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Показания к применению
- криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в т.ч. легкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в т. ч. у больных СПИДом, при трансплантации органов);
- профилактика криптококковой инфекции у больных СПИДом;
- генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение может проводиться у больных со злокачественными новообразованиями, пациентов отделений интенсивной терапии и проходящих курс цитостатической или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;
- кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта и глотки (в т.ч. атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов), пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом;
- генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;
- профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии;
- микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области;
- отрубевидный лишай;
- онихомикоз;
- кандидоз кожи;
- глубокие эндемические микозы, включая кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.

Форма выпуска
раствор для инфузий 2 мг/мл; флакон (флакончик) 100 мл с держателем для флакона, пачка картонная 1;

раствор для инфузий 2 мг/мл; флакон (флакончик) 100 мл с держателем для флакона, коробка (коробочка) картонная 70;

Состав
Раствор для инфузий 1 фл.
флуконазол 2 мг
вспомогательные вещества: натрия хлорид — 9,00 мг; вода для инъекций — до 1,0 мл
во флаконах по 100 мл; в пачке картонной 1 флакон.

Фармакодинамика
Противогрибковый препарат, производное триазола. Механизм действия связан с выраженным ингибированием фермента 14α-деметилазы грибковой клетки и вследствие этого подавлением синтеза эргостерола, основного компонента клеточной стенки гриба. Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома P450.
Активен в отношении возбудителей оппортунистических микозов (в т.ч. вызванных Candida spp., включая генерализованный кандидоз), Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp. Показана также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры варьируют у различных пациентов, однако при приеме внутрь и в/в введении Дифлазона кинетические параметры сходны.
Всасывание
После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет более 90%. Cmax в плазме крови достигается через 30-90 мин.
Распределение
Связывание с белками плазмы - около 11-12%.
Vd примерно соответствует объему воды в организме. После приема внутрь и в/в введения флуконазол хорошо проникает в ткани и жидкие среды организма, включая ликвор. 90%-ный уровень Css в плазме крови достигается к 4-5 дню лечения препаратом (при приеме 1 раз/).
Метаболизм
Не подвергается метаболизму. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.
Выведение
T1/2 составляет около 30 ч (что является основанием для однократного применения флуконазола при вагинальном кандидозе и для приема препарата 1 раз/ при всех других показаниях).
Выводится преимущественно почками, около 80% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален КК.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У больных грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% от его уровня в плазме.

Использование во время беременности
Применение Дифлазона при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Поскольку флуконазол выделяется с грудным молоком в концентрациях близких к концентрациям в плазме, в период лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Использование при нарушением функции почек
С осторожностью применяют препарат у пациентов с нарушениями функции почек, т.к. флуконазол выводится преимущественно с мочой. При курсовом применении флуконазола режим дозирования устанавливают с учетом значений КК.

|||DEFAULT|||
С осторожностью назначают препарат пациентам с нарушениями функции печени.

Противопоказания к применению
— одновременный прием внутрь с терфенадином или астемизолом и другими препаратами, удлиняющими интервал QT;
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— детский возраст до 6 мес;
— повышенная чувствительность к препарату или близким по структуре азольным соединениям.

С осторожностью следует применять препарат в/в у пациентов с нарушением функции печени на фоне применения флуконазола; при появлении сыпи на фоне применения флуконалоза у пациентов с поверхностными микозами и инвазивными/системными микозами; потенциально проаритмическими состояниями у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, терапия, способствующая развитию подобных нарушений); в дозе менее 400 мг/ - одновременно с терфенадином.

Побочные действия
Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, судороги, усталость.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, метеоризм, рвота, боли в животе, диарея, снижение аппетита, нарушение функции печени, повышение активности ЩФ, АЛТ, гипербилирубинемия, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, желтуха, редкие случаи с летальным исходом вследствие гепатотоксичности.
Со стороны обмена веществ: повышение содержания холестерина и триглицеридов в плазме крови.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, особенно у пациентов с тяжелыми грибковыми инфекциями.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение интервала QT на ЭКГ, мерцание/трепетание желудочков.
Дерматологические реакции: возможна алопеция.
Аллергические реакции: анафилактические реакции, в т.ч. кожная сыпь, крапивница, зуда, отек лица, ангионевротический отек (в таких случаях терапию немедленно прекращают); злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны системы кроветворения: возможны лейкопения, тромбоцитопения.
Прочие: у больных СПИД или при раке на фоне лечения флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Способ применения и дозы
Для приема внутрь
Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/ Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите его обычно продолжают, по крайней мере, 6-8 недель.
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 200 мг/ можно продолжать в течение очень длительного срока.
При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет в среднем 400 мг в первые сутки, а затем по 200 мг/ При недостаточной клинической эффективности доза может быть увеличена до 400 мг/ Длительность терапии зависит от клинической эффективности.
При орофарингеальном кандидозе препарат назначают в среднем по 50-100 мг 1 раз/; продолжительность терапии - 7-14 дней. При необходимости у больных с выраженным снижением иммунитета лечение может быть более длительным.
При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат назначают в средней дозе 50 мг 1 раз/ в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза), например, эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек, эффективная доза составляет в среднем 50-100 мг/ при длительности лечения 14-30 дней.
Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИД после завершения полного курса первичной терапии флуконазол может быть назначен по 150 мг 1 раз/нед.
При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть использован в дозе 150 мг 1 раз/мес. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение.
При баланите, вызванном Candida, флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.
Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50-400 мг 1 раз/ в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например, у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/ Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают еще в течение 7
При микозах кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области и кандидозах кожи, рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. или 50 мг 1 раз/ Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 нед., однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 нед.).
При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз/нед. в течение 2 недель; некоторым больным требуется третья доза 300 мг/нед., в то время как в части случаев оказывается достаточным однократный прием препарата в дозе 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз/ в течение 2-4 нед.
При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно.
При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/ в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет 11-24 мес при кокцидиоидомикозе, 2-17 мес при паракокцидиоидомикозе, 1-16 мес при споротрихозе и 3-17 мес при гистоплазмозе.
У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых. Дифлазон применяют ежедневно 1 раз/
При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/ В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций.
Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/ в зависимости от тяжести заболевания.
Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/ в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.
У пациентов пожилого возраста при отсутствии признаков почечной недостаточности препарат применяют в средней дозе.
Пациентам с почечной недостаточностью (КК<50 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования.
Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном его приеме изменение дозы не требуется. У пациентов (включая детей и лиц пожилого возраста) с нарушениями функции почек при повторном приеме препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг. При КК>50 мл/мин применяется средняя рекомендуемая доза препарата, при КК от 11 до 50 мл/мин применяется доза, составляющая 50% от рекомендуемой. Пациентам, регулярно находящимся на гемодиализе, одну дозу препарата вводят после каждого сеанса гемодиализа.
Для в/в введения
Если прием препарата внутрь невозможен, рекомендуется в/в введение в виде инфузии. Максимальная скорость в/в введения - 200 мг/ч (20 мг/мин). Как только появится возможность, следует перевести пациента на прием препарата внутрь; суточную дозу при этом не изменяют.
Взрослым для лечения системного кандидоза при отсутствии нейтропении или при стабильном клиническом состоянии с наличием нейтропении в первый день препарат назначают в дозе 400 мг/, далее - в дозе 200-400 мг/ Продолжительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. При чрезвычайно тяжелых инфекциях возможно назначение до 400 мг/
При кандидозе слизистых оболочек, включая ВИЧ-инфицированных пациентов и больных с иммунодефицитом, рекомендуемая доза составляет 50-100 мг/При первом эпизоде заболевания лечение продолжают 7-14 дней; у пациентов с иммунодефицитом - 3 недели. В крайне тяжелых случаях препарат назначают в дозе 100-200 мг/ и проводят лечение в течение 30 дней.
При криптококковом менингите у больных СПИД в первый день назначают 400 мг/, далее - 200-400 мг/ в течение 6-8 недель.
В качестве поддерживающей терапии у больных СПИД и криптококковым менингитом препарат назначают внутрь в дозе 200 мг/
Для профилактики кандидоза перед миелотрансплантацией и/или перед лечением цитостатиками либо радиотерапией у пациентов со злокачественными новообразованиями, препарат назначают в дозе 50-400 мг/ с дальнейшей коррекцией доза в зависимости от выраженности нейтропении и предполагаемого риска грибковой инфекции. Флуконазол необходимо назначить за несколько дней до предполагаемого развития нейтропении и продолжать лечение, как минимум, еще 7 дней после того как количество нейтрофилов превысит 1000/мкл.
Детям в возрасте 6 месяцев и старше с нормальной функцией почек при угрожающей жизни кандидозной инфекции препарат назначают в дозе 6-12 мг/кг массы тела в Для предотвращения грибковой инфекции и для лечения поверхностных микозов препарат применяют в дозе 3-6 мг/кг/ В зависимости от тяжести заболевания суточную дозу можно увеличить до 12 мг/кг/
Для детей в возрасте 5-13 лет максимальная суточная доза составляет 400 мг.
У пациентов пожилого возраста при отсутствии симптомов почечной недостаточности препарат назначают в обычной дозе. При наличии почечной недостаточности (КК менее 50 мл/мин) у данной категории пациентов требуется коррекция режима дозирования.
У пациентов с нарушением функции почек при однократном введении препарата коррекция дозы не требуется. При многократном применении следует вначале ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после этого суточную дозу ( в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице.
КК Процент рекомендуемой дозы
> 50 мл/мин 100%
≤ 50 мл/мин 50%
Регулярный диализ 100% после каждого диализа
Детям с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и взрослым) в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.
После каждого сеанса гемодиализа следует дополнительно назначить однократно 50 мг (некоторые авторы рекомендуют 100-200 мг). Пациентам на перитонеальном диализе (длительный амбулаторный диализ) рекомендуется назначать 150 мг флуконазола на 2 л с интервалом в 2 дня.

Передозировка
Симптомы: усиление побочных реакций, в т.ч. возможны тошнота, рвота, диарея, в более тяжелых случаях - судороги.
Лечение: рекомендуется промывание желудка и симптоматическая терапия. Поскольку флуконазол выводится с мочой, форсированный диурез повышает его выведение. Проведение гемодиализа в течение 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме приблизительно на 50%.

Взаимодействия с другими препаратами
При однократном применении флуконазола при вагинальном кандидозе клинически значимого взаимодействия Дифлазона с другими препаратами не обнаружено.
При курсовом применении и назначении Дифлазона в высоких дозах возможно взаимодействие с нижеперечисленными препаратами.
При одновременном применении флуконазола с терфенадином, цизапридом и астемизолом возможно увеличение их концентрации в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT и развитию серьезных аритмий. Флуконазол ингибирует активность изоферментов системы цитохрома P450, что замедляет метаболизм терфенадина, цизаприда и астемизола (одновременное применение Дифлазона с данными препаратами противопоказано).
При применении Дифлазона в комбинации с варфарином увеличивается протромбиновое время (в среднем на 12%). Мониторинг протромбинового времени необходим у больных, получающих флуконазол и кумариновые антикоагулянты.
Флуконазол удлиняет T1/2 пероральных гипогликемических препаратов производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид). При сахарном диабете совместное назначение этих препаратов возможно, но следует учитывать, что это может способствовать развитию гипогликемии.
Фармакокинетическое взаимодействие
При одновременном многократном применении Дифлазона с гидрохлоротиазидом возможно повышение концентрации флуконазола в плазме крови.
Флуконазол повышает концентрацию фенитоина (это следует учитывать при выборе доз обоих препаратов).
Рифампицин ускоряет элиминацию флуконазола, T1/2 флуконазола уменьшается (необходимо увеличение дозы Дифлазона при комбинированной терапии).
У пациентов с пересаженной почкой флуконазол может повысить концентрации циклоспорина в плазме (рекомендуется контролировать концентрации циклоспорина в плазме в таких случаях).
При одновременном применении Дифлазона и теофиллина происходит повышение концентрации последнего в плазме. При назначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, необходимо контролировать концентрацию теофиллина в плазме в случае необходимости скорректировать терапию соответствующим образом, т.к. прием Дифлазона приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы.
Флуконазол может повышать концентрации в плазме индинавира и мидазолама (их дозы следует соответственно уменьшить).
В клинических исследованиях показано, что конкурентное взаимодействие зидовудина и флуконазола может привести к повышению концентрации зидовудина в плазме за счет замедления его метаболизма (пациентов, получающих такую терапию, необходимо наблюдать с целью выявления побочного действия зидовудина).

Особые указания при приеме
С осторожностью применяют препарат у пациентов с нарушениями функции почек, т.к. флуконазол выводится преимущественно с мочой. При курсовом применении флуконазола режим дозирования устанавливают с учетом значений КК.
С осторожностью назначают препарат пациентам с нарушениями функции печени. В редких случаях применение Дифлазона сопровождалось гепатотоксичностью, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. Не отмечено зависимости гепатотоксических эффектов от общей суточной дозы Дифлазона, длительности терапии, пола и возраста пациента. В период лечения следует регулярно контролировать уровень печеночных ферментов и состояние пациента с целью выявления возможных токсических эффектов. При повышении уровня печеночных ферментов врач должен взвесить пользу от проводимой терапии и потенциальный риск развития более тяжелого поражения печени.
При применении препарата для лечения поверхностных микозов у пациентов развивается сыпь и она расценивается как определенно связанная с Дифлазоном; в таких случаях препарат следует отменить. При появлении сыпи на фоне лечения инвазивных/системных микозов пациентам необходим тщательный медицинский контроль, в случае появления буллезных изменений или многоформной эритемы Дифлазон следует отменить.
Не рекомендуется одновременное применение Дифлазона в/в с цизапридом, астемизолом, рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися изоферментами системы цитохрома P450.
Аллергические реакции являются следствием повышенной чувствительности к азолам или другим компонентами препарата.
При подозрении на развитие побочного действия пациент должен обратиться к врачу.
Использование в педиатрии
Не имеется достаточного опыта применения флуконазола у детей. Вопрос о целесообразности проведения терапии у данной категории пациентов решается индивидуально.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Учитывая побочные эффекты, Дифлазон следует с осторожностью назначать пациентам, занимающихся вождением транспортных средств и другими потенциально опасными видами деятельности.

Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.

Срок годности
36 мес.