Развлекательный портал ROBIK.net

Описание фармакологического действия
Противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазе S и на границе фаз G1 и S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепочку ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки (апоптоз).

Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

Показания к применению
Рак поджелудочной железы, немелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак яичников, местнораспространенный мелкоклеточный рак легких и местнораспространенный рефрактерный рак яичников (монотерапия или в комбинации с др. противоопухолевыми ЛС).

Форма выпуска
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 200 мг; флакон (флакончик) пачка картонная 1;

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг; флакон (флакончик) пачка картонная 1;

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1400 мг; флакон (флакончик) пачка картонная 1;

Фармакодинамика
Противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S.
Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки (апоптоз).
При раке поджелудочной железы считается препаратом I линии: монотерапия вызывает у 25-40% больных клиническое улучшение, а у 10-15% больных - частичную ремиссию продолжительностью 11-12 нед; 23% пациентов живут более года. При сочетании гемцитабина с цисплатином эффективность лечения увеличивается до 69%.
Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

Фармакокинетика
TCmax в плазме после однократной инфузии длительностью 30 мин дозы 1 г/кв.м - 3-15 мин; терапевтическая концентрация нуклеозидов в плазме (4-5 мкг/мл) сохраняется на протяжении 1.5 ч. Связь с белками плазмы - низкая (менее 10%). Объем распределения в существенной мере зависит от продолжительности инфузии и пола: при кратковременной инфузии (менее 70 мин) - 50 л/кв.м, при длительной инфузии (70-285 мин) - 370 л/кв.м (более медленное достижение равновесия в тканевом компартмене).
Метаболизируется в клетках печени, почек, крови ферментом цитидиндеаминазой поэтапно, до образования неактивного метаболита 2-дезокси-2,2-дифторуридина. Внутриклеточная концентрация нуклеозидов прямо пропорциональна содержанию в плазме (при достижении концентрации в плазме более 5 мкг/мл внутриклеточная концентрация нуклеозидов больше не возрастает).
T1/2 зависит от продолжительности инфузии, пола и возраста:
при кратковременных инфузиях (менее 70 мин) у женщин в возрасте 29 лет - 49 мин, 45 лет - 57 мин, 65 лет - 73 мин, 79 лет - 94 мин;
у мужчин в возрасте 29 лет - 42 мин, 45 лет - 48 мин, 65 лет - 61 мин, 79 лет - 79 мин;
при длительных инфузиях (70-285 мин) - 245-638 мин в зависимости от пола и возраста.
Внутриклеточные метаболиты в плазме и моче не выявляются. Системный клиренс колеблется от 0.5 до 1.5 л/мин/кв.м и зависит от возраста и пола. У женщин клиренс препарата несколько ниже, чем у мужчин.
Выводится главным образом почками в виде неактивного метаболита урацила (89%), а также в неизмененном виде (менее 10%); менее 1% - с каловыми массами. Возраст и пол оказывают существенное влияние на клиренс препарата:
у женщин в возрасте 29 лет он составляет - 1150 мл/ч/кв.м, 45 лет - 950 мл/ч/кв.м, 65 лет - 691.7 мл/ч/кв.м, 79 лет - 511.7 мл/ч/кв.м;
у мужчин в возрасте 29 лет - 1536.7 мл/ч/кв.м, 45 лет - 1261.7 мл/ч/кв.м, 65 лет - 918.3 мл/ч/кв.м, 79 лет - 678.3 мл/ч/кв.м.
При сниженной функции почек в организме может накапливаться неактивный метаболит.

Использование во время беременности
Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказания к применению
Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.

Побочные действия
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, сонливость, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелосупрессия (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), снижение АД, аритмия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, кровотечение (возникало, в основном, у больных раком поджелудочной железы).

Со стороны респираторной системы: бронхоспастические реакции (одышка, затрудненное дыхание, стесненность в грудной клетке и/или стерторозное дыхание), токсическое действие на паренхиму легких или пневмонит (кашель, одышка), отек легких (кашель, затрудненное дыхание).

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота (69% случаев), диарея (19%), запор, стоматит (≤11%), повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Со стороны мочеполовой системы: протеинурия, гематурия, периферические отеки (пальцев рук, ног или лодыжек), в редких случаях отеки могут носить генерализованный характер; редко — почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром (снижение гемоглобина, тромбоцитопения, гипербилирубинемия, гиперкреатинемия, повышение активности ЛДГ и концентрации мочевины).

Со стороны кожных покровов: сыпь (30%), алопеция (обычно незначительная), кожные высыпания, кожный зуд.

Прочие: часто (41%) — гриппоподобный синдром (лихорадка, головная боль, боль в спине, озноб, миалгия, слабость, анорексия, катаральные явления, потливость), инфекция (16%), менее часто — парестезия, образование экстравазата (раздражение, боль или покраснение) в месте инъекции, сонливость, редко — болезнь Гассера (черный дегтеобразный стул, кровь в моче или кале, повышенная температура тела, повышенное или сниженное мочевыделение, точечные красные пятна на коже, отечность лица, пальцев рук, ног или лодыжек, необычные кровотечения или кровоизлияния, необычная усталость или слабость, желтушность склер или кожи).

Способ применения и дозы
В/в капельно (в течение 30 мин).
Рак мочевого пузыря - 1.25 г/кв.м в 1, 8 и 15 дни каждые 28 дней при монотерапии или 1 г/кв.м в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводится сразу после введения гемцитабина в дозе 70 мг/кв.м в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла.
Немелкоклеточный рак легких - монотерапия: - 1 г/кв.м 1 раз в неделю в течение 3 нед с последующим недельным перерывом. После чего повторяют аналогичные 4-недельные циклы.
Назначение в комбинации с цисплатином - гемцитабин вводится в дозе 1.25 г/кв.м в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла или в дозе 1 г/кв.м в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
Рак поджелудочной железы - 1 г/кв.м 1 раз в неделю в течение 7 нед с последующей неделей перерыва. Последующие циклы должны состоять из инъекций, проводимых 1 раз в неделю в течение 3 нед, с последующим недельным перерывом.
Возможна следующая схема введения: взрослым - по 1 г/кв.м поверхности тела. Инфузии проводят 1 раз в неделю в течение 3 нед, после чего делают перерыв на 1 нед, и курс повторяют.
В процессе лечения перед каждым введением необходимо проведение контроля за количеством тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.
В случае развития гематологической токсичности доза гемцитабина может быть уменьшена либо ее введение отложено в соответствии со следующей схемой: при количестве гранулоцитов больше 1 тыс./мкл и тромбоцитов больше 100 тыс./мкл используют полную рекомендуемую дозу; при количестве гранулоцитов 0.5-1 тыс./мкл или тромбоцитов 50-100 тыс./мкл дозу снижают до 75% от рекомендуемой; если число гранулоцитов менее 500/мкл или тромбоцитов менее 50 тыс./мкл, введение откладывают.
Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование больного и контроль за функцией печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато. Решение об отсрочке очередного введения препарата должно основываться на клинической оценке врачом динамики токсичности.
Не требуется изменения режима дозирования у пациентов старше 65 лет.
Правила приготовления инфузионного раствора: растворитель - 0.9% раствор NaCl для инъекций без консервантов. Для растворения 200 мг гемцитабина во флакон добавляют не менее 5 мл растворителя, для растворения 1 г - не менее 25 мл растворителя и встряхивают до полного растворения.
Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл.
Приготовленный раствор, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют достаточным количеством растворителя для проведения 30 мин в/в вливания. До введения следует убедиться в отсутствии в растворе взвешенных частиц.

Передозировка
Симптомы: миелодепрессия, анемия (чрезмерная утомляемость или слабость), лейкопения, нейтропения, проявление инфекции (озноб, кашель, охриплость, боль в боку или пояснице, болезненное или затрудненное мочеиспускание), тромбоцитопения (кровотечения, кровоизлияние, черный дегтеобразный кал, кровь в моче и кале, экхимозы), парестезии, ярко выраженная кожная сыпь.
Лечение: в случае подозрения на передозировку больной должен находиться под постоянным врачебным контролем, включающим подсчет формулы крови, при необходимости - симптоматическое лечение. Антидот неизвестен.

Взаимодействия с другими препаратами
Сопутствующая лучевая терапия вызывает аддитивное угнетение функции костного мозга (при введении гемцитабина в дозе 1 г/кв.м (до 6 нед лечения) на фоне проводимой лучевой терапии на область грудной клетки у больных с немелкоклеточным раком легких, отмечалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожавшего жизни эзофагита и пневмонии).
Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин) увеличивают риск возникновения инфекций.
Снижает выработку антител и усиливает побочные эффекты при одновременном применении инактивированных или живых вирусных вакцин (интервал между применением ЛС должен быть от 3 до 12 мес).

Меры предосторожности при приеме
Применение гемцитабина следует проводить под строгим контролем показателей крови (1 раз в 2 нед). При уменьшении числа лейкоцитов <1500/мм3 и тромбоцитов <100000/мм3 обязательна коррекция дозы. Показанием для отмены препарата является уменьшение числа лейкоцитов <500/мм3 и тромбоцитов <50000/мм3.

В случае подтверждения или подозрения на пневмонит, вызванный гемцитабином, лечение следует немедленно прекратить.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции (возможность тератогенного действия).

С осторожностью применяют у людей пожилого возраста (повышен риск токсического действия на кровь), у больных, ранее получавших цитотоксические препараты или лучевую терапию. Следует воздержаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психических и двигательных реакций.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами. Назначение вирусных вакцин возможно не ранее 3 мес — 1 года после прекращения применения препарата. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.

Появление признаков угнетения костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требуют немедленной консультации врача.

Стоматологические вмешательства необходимо завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови. В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.

При применении гемцитабина чаще 1 раза в неделю или проведении инфузии в течение более 60 мин неблагоприятные эффекты, связанные с терапией гемцитабином, могут отмечаться более часто и быть более выраженными.

Предшествующее лечение цитостатиками увеличивает частоту и тяжесть лейкопении и тромбоцитопении (прогрессивное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов может происходить после завершения терапии).

Применение гемцитабина должно проводиться специально обученным медицинским персоналом с соблюдением установленных мер предосторожности при приготовлении, разбавлении инъекционных растворов (в стерильном боксе с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок) и уничтожении игл, шприцев, флаконов, ампул и остатка неиспользованного препарата.

При случайном попадании гемцитабина на кожу и слизистые оболочки пораженный участок необходимо немедленно промыть водой с мылом или тщательно сильной струей воды соответственно.

Особые указания при приеме
Предшествующее лечение цитостатиками увеличивает частоту и тяжесть лейкопении и тромбоцитопении (прогрессивное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов может происходить после завершения терапии).
Необходимо проводить регулярный контроль картины периферической крови, активности "печеночных" трансаминаз и содержания креатинина в сыворотке крови.
Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к большей токсичности.
При угнетении костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.
Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам необходимо применять эффективные меры контрацепции.
Приготовленный раствор следует держать при комнатной температуре (от 15 до 30 град.С) и использовать в течение 24 ч, не следует замораживать, т.к. может произойти кристаллизация.
Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина в сочетании с терапевтическими режимами радиотерапии до настоящего времени не определен.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия хранения
Список Б.: При температуре не выше 25 °C (не замораживать).

Срок годности
24 мес.